Flavivirus

DESCRIEREA EVENIMENTULUI

Flavivirusurile fac parte din familia arbovirușilor. Mai mult de 60 de astfel de virusuri sunt cunoscute ca existând în întreaga lume. Aceste virusuri au câteva caracteristici comune. Majoritatea au un diametru cuprins între 40 și 50 nm și sunt virusuri învelite, cu sens pozitiv, cu acid ribonucleic (ARN) monocatenar, care sunt transmise de artropode, în special de țânțari și căpușe.1 Din punct de vedere clinic, aceste virusuri pot provoca febre hemoragice și encefalită. Acest capitol se concentrează asupra celor care provoacă febră hemoragică: febra galbenă, boala pădurii Kyasanur, febra hemoragică Omsk și febra dengue. Există cel puțin potențialul ca aceste virusuri să fie fabricate în arme biologice.

Ar trebui să se aprecieze faptul că, în mediul natural, aceste infecții au un spectru larg de prezentare: de la ușoară la severă. Din punct de vedere clinic, aceste virusuri se pot prezenta într-un mod similar, cu constatări care pot include febră, adesea bifazică; bradicardie relativă; hipotensiune arterială; diateză hemoragică; peteșii; epistaxis; hemoptizie; hematemeză; melenă; hematochezie și hematurie. Constatările de laborator pot include leucopenie, trombocitopenie, hemoconcentrație, teste ale funcției hepatice crescute și timpii prelungiți de sângerare sau de protrombină sau de tromboplastină parțială activată. Decesul la pacienții infectați este adesea secundar hemoragiei, șocului și insuficienței de organ. Diagnosticul diferențial al acestor infecții este larg și include gripa, hepatita virală, sepsisul gram-negativ, meningococemia, sindromul șocului toxic, infecțiile rickettsiene, leptospiroza, febra tifoidă, febra Q, malaria, alte febre hemoragice virale, bolile vasculare ale colagenului, leucemia acută și tulburările plachetare.

Febra galbenă, febra hemoragică Omsk și boala pădurii Kyasanur au fost considerate de Grupul de lucru pentru bioapărare civilă ca având unele trăsături cheie care caracterizează agenții biologici care prezintă riscuri deosebit de grave dacă sunt utilizați ca arme biologice împotriva populațiilor civile: (1) morbiditate și mortalitate ridicate; (2) potențial de transmitere de la persoană la persoană; (3) doză infecțioasă scăzută și foarte infecțioasă prin diseminare prin aerosoli, cu o capacitate corespunzătoare de a provoca epidemii de amploare; (4) vaccin eficient indisponibil sau disponibil doar în cantități limitate; (5) potențial de a provoca panică în rândul populației afectate; (6) disponibilitatea agentului patogen sau a toxinei; (7) fezabilitatea producției pe scară largă; (8) stabilitatea mediului; și (9) cercetare și dezvoltare anterioară ca armă biologică.2 Febra dengue nu este luată în considerare în acest grup, deoarece infecția inițială rareori provoacă febră hemoragică și nu este transmisibilă prin aerosoli cu particule mici.3 Febra galbenă a fost înarmată de programul ofensiv de arme biologice al Statelor Unite până la încetarea acestuia în 1969, dar este posibil să fi fost înarmată de Coreea de Nord.3

Perioada de incubație a febrei galbene este de obicei de 3 până la 6 zile, apoi pot apărea simptome de febră, stare de rău, cefalee, fotofobie, greață, vărsături și iritabilitate. Examenul fizic la debutul simptomelor relevă un pacient care este febril; cu aspect toxic și care are pielea hiperemică, conjunctiva injectată, limba acoperită și sensibilitate epigastrică sau hepatică. Semnul lui Faget, o bradicardie relativă cu febră, poate fi prezent. După 3 până la 5 zile, fie pacientul se recuperează, fie intră în următorul stadiu de boală fulminantă, în care există o leziune hepatică extinsă cu icter (de unde și denumirea de „febră galbenă”). Insuficiența renală nu este neobișnuită. Poate apărea o diateză hemoragică, care provoacă epistaxis, supurație la nivelul gingiilor, peteșii, echimoze, hematemeză descrisă adesea ca „vărsătură neagră”, melenă, hematurie, trombocitopenie și coagulare intravasculară diseminată. Pot surveni, de asemenea, miocardită, encefalopatie și șoc. Rata de fatalitate este de 20% până la 50%. Dacă se supraviețuiește, se poate aștepta o recuperare completă.

Diagnosticul febrei galbene poate fi foarte dificil în cazuri izolate; atunci când apar epidemii, medicii sunt vigilenți și diagnosticul este mai evident. La tropice, diagnosticul este adesea clinic. Se poate efectua o biopsie hepatică în încercarea de a identifica modificările patologice caracteristice, cum ar fi corpii lui Councilman și necroza midzonală. Cu toate acestea, rezultatele biopsiei nu sunt absolute și nu exclud posibilul diagnostic. Mai mult, biopsiile hepatice în febra galbenă pot fi asociate cu hemoragii masive. Națiunile dezvoltate dispun de laboratoare specializate care pot ajuta la diagnosticare. În astfel de unități, diagnosticul poate fi pus prin culturi virale, reacția în lanț a polimerazei (PCR) sau, de preferință, din testele ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) care caută creșterea IgM în timpul infecției acute sau IgG mai târziu.4

La pacienții cu boala Kyasanur Forest, după o perioadă de incubație de 3 până la 12 zile, poate urma o boală febrilă severă care poate fi de natură bifazică. Pacientul se poate plânge de apariția acută de cefalee, fotofobie, mialgie, simptome respiratorii superioare, vărsături și diaree. Examenul fizic poate evidenția un pacient febril cu o bradicardie relativă; hipotensiune arterială; eritem facial; conjunctivită; vezicule palatine; limfadenopatie; hepatosplenomegalie; și manifestări ale unei diateze hemoragice, inclusiv peteșii, epistaxis, hematemeză, hemoptizie, melenă și hemohezie. Pacienții pot dezvolta edem pulmonar hemoragic, care este cea mai frecventă cauză de deces. Rata mortalității se poate apropia de 8%.5 Poate apărea insuficiența renală sau hepatică a organelor. Între 20% și 50% dintre indivizi vor evolua spre cel de-al doilea stadiu al bolii după câteva zile de ameliorare aparentă. În această etapă, pot apărea simptome de encefalită.6

Celula completă a sângelui poate arăta leucopenie, hemoconcentrație și trombocitopenie. Se poate observa, de asemenea, o creștere a testelor funcției hepatice și renale. Virusul poate fi izolat direct din sânge în primele 12 zile de boală. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate de laborator atunci când se manipulează aceste probe. Sunt disponibile studii serologice pentru IgM și IgG.

În mediul natural, febra hemoragică Omsk este, din fericire, o infecție acută autolimitată, doar o mică minoritate de pacienți dezvoltând complicații hemoragice. Rata mortalității este cuprinsă între 0,5% și 3%. Din punct de vedere clinic, există o perioadă de incubație de 3 până la 7 zile, iar pacientul are o prezentare similară cu cea observată la pacienții cu boala Kyasanur Forest; cu toate acestea, în general, nu există o afectare a sistemului nervos central. Diagnosticul se face prin detectarea ARN-ului viral prin PCR sau prin serodiagnosticare folosind ELISA IgM și IgG.

Febră dengue are o distribuție globală în toate zonele tropicale. Frecvența infecțiilor virale de dengue a fost în creștere de la mijlocul anilor 1950. Din punct de vedere istoric, virusurile dengue au provocat epidemii sporadice și puțin frecvente. Cu toate acestea, pe parcursul ultimei jumătăți de secol, infecțiile cu dengue au crescut până la proporții pandemice, iar pacienții par să prezinte o boală clinică mai severă. În 1998, 1,5 milioane de cazuri de febră dengue și febră hemoragică dengue din 56 de țări au marcat prima pandemie mondială. Pandemia din 1998 a fost urmată, 3 ani mai târziu, de o altă epidemie mondială în 2001. Pe parcursul unui interval de 50 de ani, incidența infecției virale dengue a crescut de aproximativ 30 de ori, afectând anual aproximativ 51 de milioane de persoane din întreaga lume. Numai în Puerto Rico au fost cheltuite peste 250 de milioane de dolari în ultimii 10 ani în încercarea de a face față consecințelor acestei boli.7 Schimbarea dramatică a epidemiologiei bolii a fost atribuită deplasării populației dinspre centrele rurale spre cele urbane și creșterii călătoriilor și comerțului internațional care au caracterizat secolul XX.

Există patru serotipuri ale virusului dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3 și DEN-4. Toate cauzează febră dengue clinică. Dengue poate fi separată de alte boli infecțioase tropicale prin faptul că răspunsul imunologic la infecția virală este relativ unic. Se consideră că rezolvarea infecției primare produce o imunitate pe toată durata vieții față de serotipul infectant, dar numai o protecție de scurtă durată față de celelalte serotipuri. După perioada tranzitorie de imunitate relativă, pacienții expuși devin susceptibili la infecții secundare cu alte serotipuri DEN. În principal, infecțiile secundare, în special cu DEN-2, sunt cele care sunt mai susceptibile de a duce la o boală severă și febră hemoragică dengue.8 S-a susținut în mod convingător că o intensificare dependentă de anticorpi a infecțiilor secundare este responsabilă de creșterea viremiei și de dezvoltarea febrei hemoragice dengue.

Pacienții cu infecții inițiale prezintă adesea simptome de febră dengue, în timp ce cei cu infecții secundare cu un serotip diferit pot prezenta febră hemoragică dengue. Perioada de incubație a febrei dengue este de 2 până la 15 zile. Prezentarea clasică a febrei dengue, sau „febra oaselor rupte”, este un sindrom asociat cu febră, cefalee frontală, durere retro-orbitală, mialgie severă și artralgie severă. Sindromul poate fi însoțit de injecție conjunctivală, iritație faringiană, greață, vărsături și o erupție maculopapulară fină care se răspândește centrifugal. Inițial, febra crește rapid timp de 2 până la 7 zile și poate scădea apoi, pentru a reapărea 24 de ore mai târziu (de unde și denumirea de „saddleback fever”). Au fost raportate creșteri ale nivelului transaminazelor hepatice în peste 80% din cazuri, cu unele rapoarte de insuficiență hepatică fulminantă. Transcitopenia poate fi observată după 4 până la 5 zile de la infecție, deși aceasta nu este o constatare universală. Deși febra dengue este de obicei o infecție autolimitată, aceasta poate fi însoțită de complicații hemoragice. Hemoragia severă, în special pierderile gastrointestinale, poate fi o complicație fatală a febrei dengue.9-11

Febră hemoragică dengue se diferențiază de febra dengue pe baza scurgerilor capilare crescute de plasmă cu hemoconcentrație asociată (creștere a hematocritului mai mare de 20%) și trombocitopenie. Efuziile pleurale și ascita sunt posibile complicații ale scurgerilor microvasculare. Extravazarea bruscă de plasmă, de obicei concomitent cu defervescența, este responsabilă de compromiterea circulatorie asociată cu sindromul de șoc dengue. Cascada patologică exactă care stă la baza scurgerilor microvasculare în febra hemoragică dengue este neclară, dar pare să fie legată de titlurile virale ridicate care provoacă activarea complementului și eliberarea de citokine, care, la rândul lor, cauzează disfuncția endotelială și scurgerea plasmatică rezultată.12 Ratele de mortalitate pot fi de până la 50%. Diagnosticul se face pe cale serologică. Se poate utiliza testul de turnichet, dar acesta nu este specific bolii.

.