Fidaxomicin: A Novel Macrocyclic Antibiotic for the Treatment of Clostridium difficile Infection

Rezumat și introducere

Abstract

Scop Sunt trecute în revistă farmacologia, eficacitatea clinică, siguranța, dozajul și administrarea, precum și locul în terapie al fidaxomicinei pentru tratamentul infecției cu Clostridium difficile (CDI).
Rezumat Fidaxomicin, un antibiotic macrociclic, are un spectru îngust de activitate împotriva anaerobilor gram-pozitivi și este bactericid împotriva C. difficile. Nu are activitate împotriva bacteriilor gram-negative. Fidaxomicina are o activitate minimă împotriva speciilor de Bacteroides, ceea ce poate fi avantajos în menținerea rezistenței la colonizare și protejarea tractului gastrointestinal de colonizarea cu C. difficile. Concentrația minimă inhibitorie pentru 90% dintre organisme pentru fidaxomicină împotriva C. difficile a variat de la 0,0078 la 2 μg/mL în studiile in vitro. După administrarea orală, se detectează concentrații fecale care sunt direct proporționale cu doza administrată. Nu a fost raportată rezistență la fidaxomicină in vivo. În studiile clinice, fidaxomicina s-a dovedit a fi noninferioară vancomicinei în tratamentul ICD ușoare până la moderat severe. Profilul de efecte adverse al fidaxomicinei este comparabil cu cel al vancomicinei. Doza recomandată pentru tratamentul CDI este de 200 mg de fidaxomicină pe cale orală, de două ori pe zi, timp de 10 zile. Fidaxomicina trebuie luată în considerare la pacienții care au primit anterior tratament cu metronidazol sau vancomicină pentru CDI și care sunt diagnosticați cu CDI recurentă în care este izolată o tulpină non-NAP1/BI/027. În instituțiile în care tipizarea tulpinilor nu este disponibilă, fidaxomicina poate fi luată în considerare la pacienții cu CDI recurentă care nu au răspuns la tratamentul cu regimul utilizat pentru primul episod de CDI.
Concluzie Fidaxomicina este un agent bine tolerat pentru tratamentul CDI și s-a dovedit a fi noninferior vancomicinei în tratamentul CDI ușoare până la moderat severe.

Introducere

Datele recente sugerează că Clostridium difficile a depășit Staphylococcus aureus rezistent la meticilină ca principală cauză a infecțiilor nosocomiale. Gravitatea și incidența bolilor legate de C. difficile au fost în creștere în ultimul deceniu. Apariția unei noi tulpini de C. difficile hipervirulentă și multirezistentă la mai multe medicamente (NAP1/BI/027) a fost legată de această creștere a frecvenței, gravității și mortalității infecțiilor la nivel mondial. Frecvența infecției cu C. difficile (CDI) în Statele Unite este estimată în prezent la 450.000-700.000 de cazuri anual. Deși CDI a afectat cândva în principal pacienții grav bolnavi și vârstnici, aceasta devine din ce în ce mai frecventă la persoane altfel sănătoase, cu o expunere minimă la mediul de îngrijire a sănătății. Până de curând, CDI a fost privită în principal ca o boală nosocomială, dar rapoartele de CDI dobândită în comunitate ridică îngrijorarea cu privire la ceea ce ar putea deveni un cadru comun de dobândire a CDI. Rapoartele de CDI dobândită în comunitate au condus la investigații privind cauza CDI în acest cadru.

C. difficile este un bacil anaerob gram-pozitiv, formator de spori, producător de toxine, care este omniprezent în natură și se transmite cu ușurință pe cale fecală-orală. Spre deosebire de majoritatea agenților patogeni, C. difficile poate persista sub formă de spori inerți în condiții de mediu extreme, o proprietate care poate crește ratele de transmitere și de reinoculare. Atunci când sporii sunt ingerați, aceștia pot germina și coloniza intestinul gros sau pot prolifera și elibera toxine. Majoritatea tulpinilor patogene produc toxinele A și B, principalii factori de virulență care provoacă simptomele CDI. Inflamația cronică datorată expunerii la toxine duce la diaree, iar ciclul continuă pe măsură ce sporii sunt împrăștiați înapoi în mediul înconjurător. Prezentarea CDI poate varia de la diaree ușoară sau moderată până la colită pseudomembranoasă fulminantă și uneori fatală.

Diferiți factori sunt asociați cu propagarea tulpinii hipervirulente NAP1/BI/027 de C. difficile. Una dintre problemele asociate cu răspândirea pe scară largă a acestei tulpini hipervirulente este supraproducția de toxine A și B, care se crede că se datorează unei mutații într-o genă (tcdC) care codifică un regulator negativ al producției de toxine. Se știe, de asemenea, că această tulpină endemică produce o toxină binară, dar funcția acestei toxine în patogeneza CDI rămâne necunoscută.

Rezistența la antibiotice este o altă caracteristică a tulpinii NAP1/BI/027. Utilizarea antibioticelor cu spectru larg a dus la apariția unor focare de tulpini de C. difficile rezistente la medicamente care dispar după restricționarea antibioticelor. Acest lucru este exemplificat de tulpina NAP1/BI/027, care a dobândit rezistență la fluorochinolone ca răspuns la utilizarea pe scară largă a acestora în mediile de îngrijire a sănătății.

Utilizarea excesivă a antibioticelor și lipsa opțiunilor de tratament disponibile rămân provocări majore în prevenirea și tratamentul CDI. Utilizarea antibioticelor este atât un factor de risc pentru CDI, cât și pilonul principal al tratamentului. Din nefericire, utilizarea antibioticelor cu spectru larg perturbă flora intestinală normală, pregătind mediul colonic pentru CDI prin proliferarea fără opoziție a C. difficile.

Metronidazolul și vancomicina orală sunt cele două opțiuni de tratament antibiotic de bază disponibile, dar ratele de recurență a CDI rămân ridicate pentru ambii agenți. Rata de recurență a CDI după tratamentul inițial este de aproximativ 20-25%, cu o rată de 50-65% de recurențe ulterioare ale CDI. În plus, au fost raportate recent rate crescute de eșec al tratamentului cu metronidazol în tratamentul CDI severă (de-definită în ghidurile de practică pentru CDI ca fiind o leucocitoză de cel puțin 15.000 de celule/μL, o concentrație a creatininei serice de cel puțin 1,5 ori mai mare decât valoarea inițială, hipotensiune arterială, șoc, ileus sau megacolon). În consecință, ghidurile Societății americane de epidemiologie medicală (Society for Healthcare Epidemiology of America – SHEA) și ale Societății americane de boli infecțioase (Infectious Diseases Society of America – IDSA) recomandă vancomicina orală pentru tratamentul infecției severe.

Datorită creșterii severității și recurenței ICD și a lipsei de terapii alternative, sunt în curs de desfășurare investigații privind noi opțiuni de tratament. În noiembrie 2010, Optimer Pharmaceuticals a depus la Food and Drug Administration (FDA) o cerere de medicament nou pentru utilizarea fidaxomicinei în tratamentul ICD și prevenirea recurenței ICD la adulți. În ianuarie 2011, fidaxomicinei i s-a acordat denumirea de medicament orfan pentru tratamentul CDI pediatrice. La 27 mai 2011, fidaxomicin a primit aprobarea FDA pentru tratamentul CDI la adulți. Această recenzie rezumă farmacologia, studiile clinice, eficacitatea, datele privind siguranța și locul în terapie al fidaxomicinei pentru tratamentul ICD.

.