FGG

Disfibrinogenemie (OMIM 134820 Aα-Chain, 134830 Bβ-Chain și 134850 γ-Chain)

În disfibrinogenemie, în plasmă circulă variante structurale ale fibrinogenului.9,10 Cazurile în care proteina disfuncțională este prezentă la niveluri scăzute pot fi denumite hipodisfibrinogenemie. Prima familie cu disfibrinogenemie (inserție de 15 aminoacizi după Gln350 în lanțul γ ) a fost descrisă în 1964. Incidența reală a disfibrinogenemiei congenitale nu este cunoscută, deoarece majoritatea indivizilor afectați sunt probabil asimptomatici.

Disfibrinogenemiile congenitale sunt aproape toate trăsături autozomal dominante datorate unor mutații missense într-o genă a fibrinogenului (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Au fost descrise substituții de aminoacizi care modifică eliberarea, reticularea, polimerizarea sau degradarea fibrinopeptidelor. Diagnosticul este stabilit prin identificarea unui nivel scăzut de fibrinogen într-un test de coagulare bazat pe rata de coagulare în raport cu fibrinogenul imunoreactiv. Defectele funcționale cel mai des raportate sunt în mod clar influențate de testele disponibile în laboratoarele clinice și este puțin probabil să reprezinte întregul spectru de mutații care cauzează disfuncții ale fibrinogenului. Variantele ușor de detectat în laboratoarele clinice au, de obicei, defecte în eliberarea fibrinopeptidelor (de exemplu, FGA-Arg16His și FGA-Arg16Cys ) sau polimerizează lent (de exemplu, FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys și FGG-Arg275His). Într-adevăr, aproximativ 45% dintre mutațiile din baza de date privind disfibrinogenemia implică substituții la FGA-Arg16 sau FGG-Arg275, ceea ce reflectă, cel puțin parțial, ușurința cu care aceste variante sunt detectate prin teste funcționale comune.

Majoritatea persoanelor cu disfibrinogenemie sunt asimptomatice.9,10 Într-un studiu multicentric recent privind disfibrinogenemia congenitală, 58% dintre acestea au fost identificate întâmplător printr-un test de coagulare anormal. Pe parcursul unei urmăriri medii de 8,8 ani, incidențele hemoragiilor majore și a trombozelor au fost de 2,5 și, respectiv, 18,7 la 1000 de ani-pacient,10 cu incidențe cumulate estimate de 19,2% și 30,1% la vârsta de 50 de ani. Nu au existat asocieri clare între simptome și nivelul fibrinogenului, anomalii funcționale sau mutații genetice, în concordanță cu observațiile mai vechi conform cărora substituțiile comune, cum ar fi FGA-Arg16His și FGA-Arg16Cys, apar atât la persoanele asimptomatice, cât și la pacienții cu sângerări sau tromboze.

Simptomele de sângerare tind să fie relativ ușoare, epistaxisul, vânătăile ușoare și menoragia fiind frecvente.9,10 Evenimente hemoragice mai grave, inclusiv hematoame ale țesuturilor moi, hematoame, hemoragii postoperatorii și hemoragii în timpul și după sarcină, apar, dar sunt mai rare. Sângerările majore par să apară în principal între 20 și 40 de ani, parțial din cauza provocărilor hemostatice legate de naștere. Au fost raportate vindecarea anormală a rănilor și avorturi spontane.

Evenimentele trombotice implică în principal circulația venoasă, deși apar evenimente arteriale.9,10 Vârsta medie pentru evenimentele venoase și arteriale într-un studiu (34 și 49 de ani) a fost semnificativ mai mică decât pentru populația generală.10 A existat o prevalență ridicată a tromboembolismului venos (TEV) la momentul diagnosticului, cu o incidență în timpul urmăririi similară cu cea a purtătorilor polimorfismului factorului V Leiden (G1691A). Există o relație puternică între anumite variante de fibrinogen și tromboza venoasă. Mutațiile asociate cu tromboza tind să se grupeze la extremitatea C-terminală a lanțului Aα și în apropierea situsului de clivaj al trombinei de pe lanțul Bβ. Au fost descrise anomalii în polimerizarea și reticulația fibrinei, în structura cheagului și în sensibilitatea la fibrinoliză. „Sindromul Dusart” cauzat de FGA-Arg554Cys (fibrinogen Paris V) a fost asociat cu tromboză venoasă și moarte subită la adolescenți și adulți tineri în mai multe familii. Disfibrinogenemia a fost raportată la 5 din 33 de pacienți cu hipertensiune pulmonară tromboembolică cronică, substituția FGB-Pro235Leu fiind identificată la trei pacienți neînrudiți. Structura alterată a fibrinei și susceptibilitatea la fibrinoliză pot duce la o slabă dizolvare a cheagurilor la acești pacienți. În ciuda acestor asocieri, o analiză a 2376 de pacienți cu tromboză venoasă a găsit disfibrinogenemie la mai puțin de 1%, astfel încât testarea fibrinogenului anormal la pacienții cu tromboză venoasă nu este recomandată pe scară largă.

După cum s-a discutat în secțiunea privind deficitul de fibrinogen, fibrinogenul matern este necesar pentru a menține sarcinile. Pierderea sarcinii, precum și hemoragia peripartum și tromboza, au fost raportate la femeile disfibrinogenemice. Spre deosebire de rapoartele mai vechi, studiul citat mai sus nu a identificat un risc crescut de avort spontan, dar a existat un risc semnificativ de hemoragie postpartum, în special la pacientele cu antecedente de hemoragii anterioare.

Un grup de mutații în extremitatea C-terminală a lanțului Aα al fibrinogenului este asociat cu amiloidoza ereditară autosomal dominantă. Depozitele amiloide conțin fragmente ale variantei de fibrinogen. Inițial sunt afectați rinichii, dar poate apărea o afectare viscerală și nervoasă mai largă. Grefele renale sunt ulterior afectate de amiloid, iar transplantul hepatic poate fi o opțiune de tratament mai bună. Alela pentru o mutație responsabilă, FGA-Glu526Val, este relativ frecventă și poate reprezenta 5% din pacienții cu amiloid aparent sporadic. Disfibrinogenemia dobândită este cel mai frecvent diagnosticată în bolile hepatice, 80% până la 90% dintre pacienții cu ciroză sau insuficiență hepatică prezentând disfuncție a fibrinogenului. Conținutul crescut de acid sialic similar fibrinogenului fetal pare să afecteze polimerizarea fibrinei in vitro, dar procesul nu contribuie probabil în mod substanțial la hemostazia anormală. Paraproteina monoclonală la pacienții cu mielom multiplu poate interfera nespecific cu polimerizarea fibrinei, dar, de obicei, nu provoacă hemostazie anormală. Disfibrinogenemia dobândită a fost asociată cu alte tumori maligne și cu transplantul de măduvă osoasă.

Disfibrinogenemia se prezintă adesea ca o anomalie la testele de coagulare de rutină (PT sau aPTT). Timpul de trombină este frecvent utilizat ca test de screening pentru disfibrinogenemie, deși sensibilitatea sa nu este stabilită. Testul presupune măsurarea timpului de formare a cheagurilor în plasmă după adăugarea unei cantități standard de trombină. Specificitatea pentru disfibrinogenemie este scăzută, deoarece heparina, inhibitorii direcți ai trombinei (argatroban, dabigatran, hirudină), produsele de degradare a fibrinei crescute, paraproteinele și nivelurile scăzute de fibrinogen, toate prelungesc timpul de trombină. Timpul de reptilază a fost utilizat ca un screening alternativ și este util în combinație cu timpul de trombină. Testul implică inducerea formării cheagurilor cu o enzimă din venin de șarpe (Bothrops jararaca sau Bothrops atrox) care eliberează fibrinopeptida A (dar nu și fibrinopeptida B) din fibrinogen și nu este sensibilă la heparină sau la inhibitori direcți ai trombinei. Concentrația plasmatică aparentă de fibrinogen, determinată prin metoda von Clauss (vezi secțiunea Deficit de fibrinogen), poate fi scăzută în unele tipuri de disfibrinogenemie. Nivelurile de fibrinogen imunoreactiv sunt de obicei normale, dar sunt scăzute în cazurile de hipodisfibrinogenemie. În cazul unor variante, produsele serice de degradare a fibrinei pot părea ridicate, deoarece fibrinogenul variantei este incomplet încorporat în cheag. Acest lucru poate duce la falsa impresie că este prezentă CID.

Majoritatea pacienților disfibrinogenemici sunt asimptomatici, iar simptomele se corelează slab cu anomaliile din testele de coagulare, ceea ce face dificilă formularea de recomandări terapeutice generale. Anamneza personală și familială a pacientului este utilă pentru orientarea terapiei. Sângerarea activă poate fi tratată cu terapie de substituție ca în cazul afibrinogenemiei, iar un astfel de tratament poate fi indicat la unii pacienți înainte de proceduri invazive. În general, pacienții cu tromboză și disfibrinogenemie trebuie să fie tratați în același mod ca și alți pacienți cu tromboză. Nu există date pe baza cărora să se poată formula recomandări cu privire la durata tratamentului; astfel, sunt luate în considerare istoricul, istoricul familial, afecțiunile coexistente, precum și natura (idiopatică, legată de sarcină sau legată de intervenții chirurgicale) și gravitatea evenimentului trombotic. Ca în cazul oricărui eveniment trombotic, trebuie luat în considerare riscul de sângerare asociat cu un tratament prelungit. Avorturile spontane recurente au fost asociate cu disfibrinogenemia în mai multe familii, iar sarcinile au fost duse la termen cu ajutorul terapiei de substituție. În timp ce unii cercetători recomandă înlocuirea fibrinogenului începând devreme în timpul sarcinii, ca la pacientele afibrinogenemice, natura protrombotică a perioadei peripartum poate dicta împotriva acestei abordări la anumite paciente.

.