Farmacologia heparinei nefracționate

Acest medicament este un element de bază al anticoagulării în terapie intensivă și ar fi bine să ne familiarizăm foarte bine cu proprietățile sale.

Proprietăți chimice și structură moleculară

Heparina este un amestec eterogen de mucopolizaharide, denumite glicozaminoglicani.

Este în esență o dizaharidă polimerizată, un amidon.

Care dizaharidă repetată este sulfatată în mod variabil. Iată o imagine pe care am rupt-o de pe Wikipedia:

Pentru că polimerii dizaharidici sunt de diferite lungimi, heparina are o greutate moleculară medie cuprinsă între 3 și 30 kDa. Cu excepția cazului în care este fracționată, caz în care puteți controla pentru a avea doar versiunea cu greutate moleculară mică.

Lungimea polimerului său este într-adevăr foarte foarte aleatorie, în principal pentru că heparina din spitalul dumneavoastră este derivată din plămânul bovinelor sau din intestinul porcinelor, iar aceste animale sunt în mare parte dezinteresate de controlul calității chimiei industriale. Prima heparină a fost, de fapt, derivată din celule hepatice canine în 1916, de către un student în anul al doilea de medicină.

Ce naiba este o „unitate” de heparină?

O unitate de heparină este cantitatea necesară pentru a menține lichid 1 ml de sânge de pisică timp de 24 de ore la 0 grade Celsius. Această definiție neobișnuit de neprietenoasă față de animale provine de la un anume WH Howell, care a lăsat sânge de pisică peste noapte în frigider. Acesta nu a coagulat – a coagulat pe jumătate – dar a rămas totuși lichid. În zilele noastre, Standardul Internațional de Heparină folosește plasmă de oaie, probabil pentru că oile sunt mai ușor de capturat și de exsanguinat.

Relații chimice

Supun că ar fi vorba de heparinele fracționate (ex. Enoxaparina).

Rudele funcționale sunt toți ceilalți inhibitori indirecți ai trombinei printre care se numără Fondaparinux

Administrare și absorbție

Se administrează de obicei intravenos, sau subcutanat (de unde se disociază treptat).

• • Via de administrare subcutanată are nevoie de 1-2 ore pentru a atinge efectul maxim.

După aceea, volumul său de distribuție este de 40-70ml/kg, limitat în esență la volumul intravascular.

Nu pătrunde în placentă, ceea ce o face deosebit de utilă în sarcină.

Ce se întâmplă dacă o beau?

Heparina orală are o biodisponibilitate foarte slabă. Este o moleculă prea mare, iar sarcina sa este prea negativă pentru a fi absorbită cu ușurință. Din acest motiv, este distribuită aproape exclusiv în volumul circulant. Oameni curajoși au încercat să gătească cu heparină pentru a o face mai biodisponibilă pe cale orală. În plus, 45 de persoane curajoase au băut 20.000 de unități de heparină și apoi au permis ca APTT-ul lor să fie testat – se pare că acesta crește în medie cu 2,3 secunde, ceea ce nu este mult, dar care demonstrează că există o anumită absorbție. Studiul nu îmi este disponibil, dar mi-ar plăcea să aflu de la un voluntar ce gust avea heparina.

Metabolism și clearance

Există 2 mecanisme: clearance-ul rapid saturabil și clearance-ul lent de ordinul întâi.

Viața de înjumătățire depinde de doză.

La doze mai mici, timpul de înjumătățire este foarte scurt (deoarece cea mai mare parte a heparinei pe care o perfuzați se leagă direct de macrofage și de celulele endoteliale, unde se depolimerizează). Acest mecanism se saturează la doze mai mari, iar eliminarea devine mai lentă, cu o rată care este legată de doză.

Limpezire rapidă saturabilă de ordinul zero:

• Datorită legării la heparină-proteinele de legare a heparinei, la macrofage și la celulele endoteliale.
• Așa legată, heparina devine inutilă și este în cele din urmă depolimerizată.
• Aceasta este eliminarea liniară de ordin zero observată la doze mici.

Descapare lentă de ordinul întâi:

• Excreție renală… poate? Ca să fiu sincer, probabil că nu este renală. După doze uriașe, o cantitate mică este excretată în urină.
• În prezent, MIMS admite că „soarta metabolică a heparinei este slab înțeleasă”, dar menționează că sistemul reticuloendotelial poate juca un rol în sechestrarea și distrugerea heparinei.

Mecanism de acțiune

Heparina este prezentă în organism în granulele secretorii ale mastocitelor. Se găsește, de asemenea, în numeroase animale, inclusiv în diverse nevertebrate care nu au nimic care să semene nici pe departe cu cascada de coagulare umană. Ceea ce este ciudat.
Așa că nimeni nu știe exact care este scopul său.
Dar, la om…

Heparina sporește activitatea antitrombinei III cu un factor 1000.

Face acest lucru prin legarea la antitrombina III și determinând ca situsul activ să sufere o modificare conformațională.

În diagrama mea copilărească, îndepărtarea cozii moleculare a Antitrombinei-III reprezintă disponibilitatea crescută a situsului activ.

Așa activată, Antitrombina III inactivează mai mulți factori – dar mai ales Xa și IIa (Trombina).

Acum ajungem la un punct important.

Acest lucru stă la baza diferenței de farmacocinetică a heparinei cu greutate moleculară mică și a heparinei nefracționate.

Atunci, pe scurt, heparina nefracționată afectează trombina, în timp ce heparina cu greutate moleculară mică afectează doar Xa.

Acesta explică, de asemenea, de ce măsurarea APTT nu vă va spune dacă doza de clexan este terapeutică.

Eparina nefracționată afectează, de asemenea, activitatea factorului 9, dar nu și pe cea a factorului 7. Astfel, sunt afectate căile intrinsecă și comună, ceea ce crește APTT. Calea extrinsecă nu este afectată, iar TP nu crește foarte mult. Deoarece trombina nu este afectată de heparina cu greutate moleculară mică, APTT rămâne practic neschimbat.

Indicații de utilizare

• Bine, anticoagularea sa, care este un subiect mult mai larg. Monitorizarea APTT este problema cheie.
• În concluzie, heparina este utilizată în profilaxia TVP, în tratamentul trombozei și tromboembolismului, în sindroamele coronariene acute și în menținerea circuitelor de dializă cu debit lent.
• Managementul farmacologic al TVP în sarcină s-a bazat anterior pe heparina nefracționată. Studiul PROTECT, care a comparat nefracționat cu LMWH, nu a găsit mari diferențe în ceea ce privește rata TVP (tot în jur de 5,6%), dar grupul LMWH a avut mai puține EP și a existat o tendință spre mai puține HITS.

Contraindicații

• Dacă provoacă sângerare, te determină să regândești heparina. Aceasta rezumă în linii mari contraindicațiile din punct de vedere practic. Amenințarea iminentă a procedurilor invazive este principala contraindicație.
• Una singură contraindicație absolută este un istoric trecut de HIT sau HITT.

Interacțiuni

În afară de tendința stupid de evidentă de a crește riscul de sângerare la persoanele care sunt, de asemenea, anticoagulate cu un alt fel de medicamente anticoagulante, heparina are puține interacțiuni farmacologice veritabile:

.

Efectele heparinei sunt potențate de	Efectele heparinei sunt antagonizate de
Hidroxicoloroquină		Antihistaminice
Probenecid	Digoxin
Valproat de sodiu	Tetracicline
		Vitamină C
		Nicotina

Complicații cronice

Heparina-Induced Thrombocytopenia Syndrome (HITS) plus Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis Syndrome (HITTS)

• • Trombocitopenie mediată imunitar bine discutată de Franchini în 2005
    • • • Mai frecvent asociată cu heparina nefracționată
        • Mai frecventă la vârstnici; nemaiîntâlnit la copii
        • Pacienții din chirurgia cardiacă și ortopedică sunt mai expuși riscului
        • Apare în mod obișnuit la 5-10 zile după începerea tratamentului cu heparină

• • Se prezintă în 2 arome: tip 1 și tip 2.

După ce pacientul dumneavoastră are HIT, acesta trebuie să fie în continuare anticoagulat.

Inhibitorii direcți ai trombinei sunt tratamentul de elecție.

Alte efecte ale utilizării cronice a heparinei

• Osteopenie
  • Heparina, dintr-un anumit motiv, activează osteoclastele, iar resorbția osoasă crește.
• Deficitul de mineralocorticoizi
  • Heparina pare să antagonizeze efectele ACTH
• Efecte secundare ciudate
  • Alopecia- cine știe cum.
  • Elevarea AST și ALT – cine știe de ce.

Toxicitate acută și supradozaj

• Evenimentul advers acut major este sângerarea. Foarte puțini oameni sunt cu adevărat alergici la heparină.
• Poate apărea necroza cutanată la locurile de injectare subcutanată din cauza trombozei vaselor mici.

Managementul toxicității acute

Dacă cineva a exagerat cu heparinizarea, APTT-ul va crește dramatic, iar cineva poate avea un fel de complicații hemoragice. Cineva poate fi surprins gândindu-se: „Aș vrea să pot pune la loc cascada coagulării”. Acest lucru poate fi realizat cu protamina.

REVERSAREA HEPARINIZĂRII cu sulfat de protamină

• 1mg inversează 100 de unități
• Nu mai mult de 50mg la un moment dat
• Se administrează ÎNCETIȘOR ca perfuzie IV

Pericolele protaminei

Sulfatul de protamină este departe de a fi benign. Este o substanță străină, neobișnuită – o polipeptidă puternic alcalină care se leagă de heparina puternic acidă în mod ireversibil și astfel scade efectul anticoagulant al acesteia asupra antitrombinei-3. Cu toate acestea, în doze ridicole, protamina însăși va acționa ca un anticoagulant.

Printre numeroasele sale efecte adverse se numără următoarele:

• Hipotensiune catastrofală datorată vasodilatației, care din fericire este scurtă (doar aproximativ 3-4 min) – aceasta pare a fi rezultatul eliberării de histamină sistemică, declanșată într-un fel de activare directă-complementară de către complexele heparină-protamină din circulație
• Hipertensiune pulmonară datorată activității vasoconstrictoare localizate a tromboxanului, activată de o reacție anafilactoidă la protamină
• Anafilaxie (până la urmă este un produs din pește)

Rezistență la terapia cu heparină

Există situații în care cantități mari de heparină intravenoasă nu reușesc să crească APTT în ciuda tuturor eforturilor dumneavoastră. S-ar putea numi această situație „rezistență la heparină” sau „insensibilitate la heparină”.

Există mai multe motive pentru care o persoană poate fi rezistentă la heparină:

• Niveluri crescute ale proteinei de legare a heparinei (toate sunt reactanți de fază acută)
• Niveluri scăzute ale antitrombinei III (i.e.adică nimic pentru ca heparina să se lege)
• Creșterea clearance-ului de heparină (de ex. în bolile hepatice)
• Niveluri ridicate ale factorului VIII

UpToDate oferă un articol bun despre deficitul de antitrombină III. Fie că în mod ereditar nu reușiți să sintetizați suficient, fie că ficatul este atât de afectat încât nu poate produce suficient. Sau, a fost consumată cumva, de exemplu, în contextul CID, MAHA sau într-un circuit de bypass. În cele din urmă, este posibil să îl pierdeți împreună cu alte proteine prin intermediul rinichilor nefrotici cu scurgeri.

Managementul deficitului de AT-III este, în mod previzibil, suplimentarea cu AT-III.

Dacă factorul purificat scump nu este disponibil, FFP va fi suficient.

Coagularea eficientă a pacientului rezistent la heparină

Există mai multe strategii pe care le putem folosi. Alegerea specifică se bazează pe ceea ce anume cauzează rezistența la heparină.

Există câteva articole bune pe această temă. Cele mai multe dintre ele nu abordează anticoagularea de rutină a unui pacient oarecare care se întâmplă să aibă doze crescânde de heparină; presupun că se presupune în general că se va continua să se mărească doza până în momentul în care sunt atinse obiectivele terapeutice. Cu toate acestea, există situații în care anticoagularea este extrem de importantă, iar un astfel de scenariu este circuitul de bypass cardiopulmonar.

– Treceți la heparină cu moleculă mică, în loc de heparină nefracționată
– Administrați crioprecipitat și/sau plasmă proaspătă congelată (dacă există un deficit confirmat de ATIII )
– Administrați concentrat de antitrombină III

Sau puteți lua în considerare folosirea a altceva, cum ar fi un inhibitor direct al trombinei (hirudină sau argobatran)

.