Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen sau AVI-4658), dezvoltat de Sarepta Therapeutics, este primul tratament aprobat de Food and Drug Administration (FDA) din SUA pentru un grup specific de pacienți cu distrofie musculară Duchenne (DMD). Acești pacienți – 13% din totalul populației Duchenne – au deleții genetice care se pretează la omiterea exonului 51.

Exondys 51 este conceput pentru a aborda cauza de bază a DMD.

Cum funcționează Exondys 51

Genele sunt alcătuite din exoni și introni. Exonii sunt porțiuni de ADN care poartă instrucțiuni, sau regiuni codificatoare, necesare pentru a produce o proteină. Intronii sunt regiuni care nu codifică o proteină. Pentru ca o proteină să fie fabricată corect, gena este mai întâi transcrisă într-o așa-numită moleculă de ARN mesager (ARNm). Acest lucru se întâmplă în două etape. Întreaga genă, cu exoni și introni, este mai întâi transcrisă în ARNm, care apoi este supus procesului de splicing. În timpul splicingului, intronii sunt eliminați, iar exonii sunt uniți, formând molecula de ARNm matur. Secvența codului (cadrul de citire) din ARNm matur este critică pentru sinteza corectă a proteinei.

DMD este cauzată de mutații în gena DMD, care poartă instrucțiunile pentru producerea distrofinei. Această proteină stabilizează țesutul muscular și este necesară pentru dezvoltarea și funcționarea corectă a mușchilor. Gena DMD are 79 de exoni.

Câteva mutații genetice în gena DMD cauzează deleția anumitor regiuni ale genei distrofinei, perturbând cadrul de citire al ARNm matur. Acest lucru duce, în cele din urmă, la producerea unei proteine distrofină disfuncționale, sau nefuncționale. În unele cazuri, eliminarea unuia dintre exonii genei DMD, exonul 51, împreună cu intronii în timpul procesului de splicing, poate corecta cadrul de citire al ARNm matur care codifică pentru distrofină. Acest lucru facilitează producerea unei proteine mai scurte, dar totuși funcționale. Această abordare se numește exon skipping.

Exondys 51 este un lanț de nucleotide – elementele constitutive ale ADN-ului – care se leagă de exon-51 și declanșează excizia acestuia în timpul procesului de splicing. Terapia ajută în cele din urmă la producerea unei proteine distrofină funcționale.

Terapia de omitere a exonului se administrează intravenos (prin vene) sub formă de injecție o dată pe săptămână.

Exondys 51 în studiile clinice

Un studiu clinic de fază 2 (NCT00844597) a testat siguranța și eficacitatea Exondys 51 la 19 pacienți cu Duchenne, cu vârste cuprinse între 5 și 15 ani, cu mutații DMD susceptibile de omiterea exonului 51. Studiul de escaladare a dozei a început cu 0,5 mg de Exondys 51 pe kg din greutatea corporală a pacientului și a fost crescut la 1, 2, 4, 10 și 20 mg pe kg. Tratamentul a fost administrat în injecții IV săptămânale pentru un total de 12 săptămâni. Biopsiile musculare au fost efectuate la începutul studiului și după finalizarea tratamentului. Șapte pacienți au răspuns la tratament, nivelurile lor de distrofină crescând de la 8,9% la momentul inițial la 16,4% după tratament. În general, tratamentul a fost bine tolerat. Biopsiile musculare au arătat, de asemenea, o inflamație redusă în țesutul muscular după terapie.

Siguranța și eficacitatea Exondys 51 au fost evaluate la persoanele cu DMD în stadiu avansat într-un studiu clinic de fază 2 (NCT02286947). Un total de 24 de pacienți, cu o vârstă medie de 12,9 ani, au fost recrutați în mai multe locații din SUA. Participanții au primit 30 mg pe kg de greutate corporală de Exondys 51 o dată pe săptămână, timp de 96 de săptămâni. Scopul principal al acestui studiu a fost de a identifica orice evenimente adverse asociate cu terapia. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost probleme cardiovasculare, deformări ale mâinilor și picioarelor, scolioză și tulburări renale. Rezultatele detaliate ale acestui studiu sunt așteptate.

Un alt studiu de fază 2 (NCT02420379) a testat Exondys 51 la băieți cu Duchenne în stadiu incipient. Un total de 33 de participanți, cu vârste cuprinse între 4 și 6 ani, au fost înrolați pentru acest studiu în mai multe locații din Europa. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri pe baza tipurilor de mutație DMD pe care le aveau: grupul de control, alcătuit din pacienți care nu se pretează la omiterea exonului 51, și cei care se pretează la omiterea exonului 51. Grupul tratat a primit 30 mg pe kg de Exondys 51 o dată pe săptămână, timp de 96 de săptămâni. Nivelul de distrofină și orice efecte secundare ale tratamentului au fost evaluate ca rezultat primar. Studiul a fost finalizat în decembrie 2018, iar rezultatele sunt așteptate.

Cercetătorii au efectuat un studiu de fază 2 (NCT01396239) și un studiu de urmărire (NCT01540409) pentru a evalua siguranța și eficacitatea Exondys 51 în ameliorarea simptomelor pulmonare la persoanele cu Duchenne. În total, 12 pacienți au fost incluși în studii și au fost tratați fie cu 30, fie cu 50 mg de Exondys 51 pe kg de greutate corporală timp de peste cinci ani. Rezultatele au arătat că, în comparație cu evoluția naturală a DMD, pacienții tratați cu Exondys 51 au înregistrat un declin semnificativ mai lent al funcției respiratorii. Tratamentul s-a dovedit a fi în general sigur și bine tolerat de către participanți.

Un studiu de fază 2 în curs de desfășurare (NCT03218995) evaluează siguranța, eficacitatea și tolerabilitatea Exondys 51 la sugari de sex masculin cu DMD, cu vârste cuprinse între 6 și 48 de luni. Studiul va evalua, de asemenea, modul în care organismul procesează Exondys 51 (farmacocinetică). Tratamentul va fi administrat timp de aproximativ 96 de săptămâni. Acest studiu de escaladare a dozelor va evalua doze din ce în ce mai mari de Exondys 51, începând de la 2 mg pe kg și crescând în timp la 4, 10, 20 și 30 mg pe kg. Studiul a finalizat înscrierea și este planificat să se încheie în luna martie 2021.

Un studiu de fază 3 (NCT02255552) a studiat eficacitatea tratamentului cu Exondys 51 la pacienții cu Duchenne cu o mutație susceptibilă de omiterea exonului 51. Participanții au primit o perfuzie intravenoasă de 30 mg pe kg de Exondys 51 o dată pe săptămână, timp de 96 de săptămâni. Aceștia au trecut apoi la un studiu de eficacitate pe termen lung pentru următoarele 48 de săptămâni. Cele mai frecvente reacții adverse raportate în acest studiu până în prezent au fost tulburările de echilibru și vărsăturile. Încă nu au fost postate rezultate.

Sarepta a planificat un nou studiu de fază 3 (NCT03992430) care va fi alcătuit din 2 părți. Prima va fi un studiu deschis de escaladare a dozei care va investiga doze mai mari decât cele utilizate anterior, de 30 mg pe kg, la 8 pacienți susceptibili la terapia cu omiterea exonului 51. Partea a doua a studiului va fi un studiu dublu-orb, de stabilire a dozei și de comparare a dozelor (compararea cu doza de 30 mg pe kg) la un număr estimat de 144 de pacienți. Ambele părți ale studiului vor investiga siguranța, eficacitatea și farmacocinetica tratamentului.

Alte informații

Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a refuzat autorizația de introducere pe piață pentru Exondys 51 în Europa, citând limitările studiului, inclusiv dimensiunea redusă a populației studiului, eșecul de a compara cu placebo și utilizarea datelor istorice.

FDA a acordat aprobarea accelerată pentru Exondys 51 în 2016 pentru pacienții cu DMD cu o mutație confirmată a genei distrofinei susceptibilă de omiterea exonului 51.

Ultima actualizare: Nov. 27, 2019

***

Muscular Dystrophy News este strict un site de știri și informații despre această boală. Acesta nu oferă sfaturi medicale, diagnostic sau tratament. Acest conținut nu este menit să înlocuiască sfatul, diagnosticul sau tratamentul medical profesionist. Solicitați întotdeauna sfatul medicului dumneavoastră sau al altor furnizori de servicii medicale calificați cu privire la orice întrebare pe care o aveți cu privire la o afecțiune medicală. Nu ignorați niciodată sfatul medical profesionist sau nu întârziați să îl solicitați din cauza a ceva ce ați citit pe acest site.

.