Etnofarmacologie

Produsele naturale au murit – Trăiască produsele naturale!

Este o plăcere să scriem această prefață pentru Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, de Bhushan Patwardhan și Rathnam Chaguturu. Ambii editori sunt experți în domeniile lor, dar, mai ales, sunt gânditori originali. Având în vedere că inovarea poate fi singura modalitate de a supraviețui „distrugerii creative”, așa cum a fost descrisă de Foster și Kaplan de la McKinsey, este important ca cititorii să știe că doctorii Patwardhan și Chaguturu înțeleg pe deplin această nevoie. Așa cum își propun editorii, cartea de față arată revoluția în curs de desfășurare în cercetarea și dezvoltarea biomedicală (R&D), ajungând de la mentalitățile de ieri, centrate pe boli și ținte, la soluțiile terapeutice de mâine, centrate mai mult pe persoane și fenotipuri. Cartea zugrăvește astfel o abordare a „medicinei de precizie” care se bazează pe fundamentul în creștere al cunoștințelor științifice de astăzi, dar realizează că „niciodată nu este suficient de bun”. La apogeu, ceea ce este abordat aici elucidează perspectiva necesară pentru a valorifica cele mai recente mentalități bazate pe sisteme cu ținte multiple pentru a obține un rezultat mai bun, mai holistic, în ceea ce privește îngrijirea sănătății. Ultima tranșă a revoluției pe care o preconizăm în medicină se va număra în vieți salvate, fiecare dintre ele fiind un miracol făcut posibil datorită viziunii și creativității unor oameni precum editorii și autorii acestei cărți.

La un nivel central, cartea de față este despre „farmacognozie” și despre posibilitatea ca reintroducerea acesteia în fundamentele și practica modernă a R&D biomedicală să ofere perspectivele necesare care să catapulteze următoarea generație de medicamente spre succes. Ce este farmacognozia? Dacă vă uitați într-un dicționar, veți vedea mai întâi că farmacognozie se pronunță . Veți vedea apoi că este un substantiv care înseamnă o „ramură a cunoașterii care se ocupă cu medicamentele care sunt obținute din plante sau din alte surse naturale”. Într-adevăr, se spune că originea cuvântului datează de la mijlocul secolului al XIX-lea, de la „pharmaco”, care înseamnă „de medicamente”, și „gnosis”, care înseamnă „cunoaștere”. Din această definiție, cititorii vor concluziona pe bună dreptate că, în multe cazuri, farmacognozia implică studiul produselor naturale. În calitate de studenți și practicieni cu vechime în biotehnologie și R&D farmaceutică, știm despre farmacognozie, dar mulți dintre educatorii și cercetătorii de astăzi au uitat de importanța acesteia. Astfel, cartea de față este cu atât mai importantă pentru a corecta o astfel de lacună semnificativă în memoria instituțională.

De ce sunt atât de importante produsele naturale? Produsele naturale au fost întotdeauna o parte integrantă a unei diversități moleculare aproape infinite care accesează o biologie interesantă, iar pe parcursul carierei noastre am fost în prim-plan în caracterizarea și umplerea acestui spațiu chimic. Estimări recente sugerează că produsele naturale reprezintă o mare parte din medicamentele aflate pe piață în prezent. De exemplu, Newman și Cragg, în analiza lor privind sursele de medicamente noi pentru perioada cuprinsă între anii 1940 și 2014, au concluzionat că aproximativ 50 % din medicamentele anticancerigene aprobate în acest interval de timp au fost fie produse naturale, fie medicamente derivate direct din produse naturale. Numeroase exemple de produse naturale și medicamente derivate din acestea pot fi găsite în principalele tratate de chimie medicală. În concluzie, acesta pare cu siguranță un domeniu important!

Un leadership remarcabil în descoperirea și dezvoltarea de produse naturale era evident la mulți lideri farmaceutici de lungă durată în urmă cu câteva decenii. Roche, de exemplu, a investit în mod special în produse naturale marine. Institutul lor de cercetare australian de farmacologie marină a descoperit o serie de molecule interesante și neobișnuite, dar totuși asemănătoare medicamentelor, inclusiv nucleozide precum 1-metilisoguanosina, cunoscută și sub numele de doridosină. Doridosina s-a legat de receptorii de adenozină, o țintă farmaceutică importantă la acea vreme și o clasă de ținte care fac și astăzi obiectul unor activități de R&D în curs de desfășurare. Mulți dintre noi au fost fascinați de creativitatea naturii în conceperea acestor structuri chimice noi.

Pe măsură ce biologia celulară și moleculară, genomica, screeningul de mare capacitate și tehnologiile de proiectare bazată pe structură au avansat de-a lungul anilor 1980, 1990 și 2000, în mod progresiv doar acele medicamente cu o activitate selectivă împotriva unei ținte moleculare izolate au fost favorizate în industria farmaceutică. În timp ce noi abordări de descoperire a produselor naturale au continuat să fie dezvoltate în aceeași perioadă de timp cu ajutorul unor tehnologii precum proteomica, produsele naturale, ca bază pentru descoperirea medicamentelor în marile companii farmaceutice („Big Pharma”), au căzut în dizgrație. Printre alți factori, screening-ul de mare randament al extractelor de produse naturale s-a dovedit dificil, ceea ce a contribuit la îndepărtarea Big Pharma de produsele naturale. De fapt, am asistat personal la închiderea eforturilor în domeniul produselor naturale în timpul carierei noastre la o mare companie farmaceutică în anii 1990.

Un alt motiv pentru ieșirea Big Pharma de la R&D de produse naturale a fost dificultatea de a sintetiza cantități mari de molecule organice complicate în mod rentabil. Discodermolida, o lactazonă poliketidică anticancerigenă cu 13 centri stereogeni izolată dintr-un burete din Caraibe, s-a dovedit a fi un exemplu rar de succes cel puțin chimic, dacă nu de siguranță și eficacitate la om pe acest din urmă front. Novartis a avut nevoie de o sinteză în mai mult de 30 de etape pentru a produce doar câteva zeci de grame de material pentru testele clinice și a necesitat, de asemenea, utilizarea unor fragmente preparate prin fermentație. Celălalt exemplu care îmi vine ușor în minte este cel al agentului anticancerigen, paclitaxel (Taxol). A fost nevoie de aproape 25 de ani pentru a realiza succesul comercial de la descoperirea inițială până la sinteza totală și extinderea la scară largă, chiar și cu câteva dintre cele mai bune minți academice care au lucrat din greu la această problemă.

În ultimii ani au fost ridicate și alte întrebări cu privire la produsele naturale, cum ar fi faptul că bioactivele invalide ar putea submina descoperirea de medicamente. Această preocupare provine din elucidarea recentă a compușilor de interferență pan-analitică, așa numiții PAIN, care pot da naștere la rezultate fals pozitive în campaniile de depistare a medicamentelor. Dar aceleași probleme cu compușii promiscui sunt cunoscute de mult timp ca fiind prezente și pentru pistele de produse nenaturale și, dacă nu suntem atenți, pistele bune pot fi aruncate la gunoi din cauză că suntem prea îngrijorați de PAIN-uri. Eforturile recente bazate pe produse naturale s-au confruntat chiar cu probleme legate de posibila identificare greșită a structurilor chimice. Dacă structura chimică este corectă, atunci poate că biologia sau puritatea ingredientului farmaceutic activ sunt puse sub semnul întrebării. Luați în considerare, de exemplu, controversa cu antroquinonolul A, un compus anticancerigen derivat din ciuperci, dezvoltat de Golden Biotechnology. Cu toate acestea, acest tip de chestiune nu reprezintă o problemă doar pentru produsele naturale, deoarece o altă descoperire din afara domeniului produselor naturale a scos la iveală o eroare de structură chimică într-un medicament Oncoceutics. Astfel, există complexități de care trebuie să ne îngrijorăm cu privire la produsele naturale, dar acestea nu sunt adesea diferite decât în cazul oricărei surse de diversitate chimică explorată în descoperirea și dezvoltarea de medicamente.

Poate o companie mică de biotehnologie să reușească acolo unde Big Pharma a ales să nu meargă? Kosan este un exemplu de întreprindere de biotehnologie care a lucrat cu succes cu produse naturale complexe și derivați, în special polichete. A fost fondată în 1995 și, în cele din urmă, a fost achiziționată de Bristol-Myers Squibb în 2008, care, în mod interesant, și-a redus substanțial programele de produse naturale la sfârșitul anilor 1990. Astfel, în acest caz, Big Pharma a ales să cumpere mai degrabă decât să își (re)construiască propriul portofoliu de produse naturale. Nereus este un alt exemplu de întreprindere de succes semnificativ în domeniul produselor naturale, fondată în 1998 pentru a exploata noi produse terapeutice derivate din surse microbiene marine. Nereus a avut legături de fondator cu Scripps Institution of Oceanography, parte a Universității California San Diego, ceea ce ar fi putut contribui la prelungirea duratei sale de viață ca societate independentă. Cu toate acestea, deși descoperirile Nereus au ajuns la studii clinice, în cele din urmă a fost achiziționată și ea, în 2012, de Triphase. Cu aceste excepții și alte câteva excepții istorice rare, eforturile biotehnologice și farmaceutice bazate pe produse naturale au fost greu de găsit în ultima vreme.

Este important de remarcat faptul că rămân provocări pentru a găsi terapii pentru malarie și tuberculoza rezistentă la medicamente, printre multe alte afecțiuni cronice. Cu toate acestea, viitorul așteaptă exact ceea ce este discutat în această carte. Noile tehnologii puternice ar trebui, în timp, să contribuie la reaprinderea produselor naturale R&D în preocupările biotehnologice și farmaceutice. De exemplu, Amyris a fost înființată în 2003 pentru a exploata biotehnologia și ingineria chimică într-o serie de industrii, de la produse petroliere la produse farmaceutice. Primele lucrări privind abordările semisintetice asistate de biologie chimică pentru medicamentul antimalarie, artemisinina, conduse de Keasling de la Universitatea California Berkeley, au atras multă atenție. Aceste tehnici vor sprijini din ce în ce mai mult munca asupra medicamentelor cu structuri chiar mai complicate decât exemplele de artemisinină, discodermolidă și Taxol menționate mai sus. Noile aplicații ale moleculelor naturale pot oferi o cale de a revizita afecțiuni vechi cu leacuri vechi!

Nu încape îndoială că ne rămân multe lecții la care să reflectăm pe măsură ce revizităm moleculele naturale. În literatura de specialitate apar cu regularitate noi abordări de integrare a screening-ului de mare conținut cu cele mai recente tehnologii omice. Cu siguranță, noi modalități de a conecta chimiotipurile cu fenotipurile din produsele naturale sunt din ce în ce mai evidente, oferind încă un instrument pentru a accelera munca esențială a vânătorilor de medicamente. Poate fi departe o reapariție puternică a produselor naturale în toată splendoarea lor?

Sperăm că dumneavoastră, cititorul, veți avea un sentiment al entuziasmului acestor vremuri prin intermediul acestei cărți.

Distracție plăcută!