Esbriet

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al pirfenidonei în tratamentul FPI nu a fost stabilit.

Farmacodinamică

Electrofiziologie cardiacă

Efectul ESBRIET asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu paralel randomizat, controlat cu placebo și pozitiv la 160 de voluntari adulți sănătoși. Voluntarii au primit ESBRIET 2403 mg/zi (doza recomandată) și 4005 mg/zi (de 1,6 ori doza recomandată) sau placebo timp de 10 zile sau o singură doză de 400 mg de moxifloxacină (control activ).

În raport cu placebo, modificarea medie maximă față de valoarea inițială a intervalului QT specific studiului a fost de 3,2 milisecunde (ms) și 2,2 ms pentru ESBRIET 2403 mg/zi și, respectiv, 4005 mg/zi. Niciun voluntar nu a avut un interval QTc mai mare de 480 ms sau o modificare față de valoarea inițială mai mare de 60 ms. Deși nu a existat nicio dovadă că ESBRIET a prelungit intervalul QTc în acest studiu, nu se poate trage o concluzie definitivă, deoarece martorul pozitiv (moxifloxacina) nu s-a comportat conform așteptărilor în acest studiu, iar ESBRIET la 4005 mg/zi (de 1,7 ori doza maximă recomandată) nu a acoperit creșterea maximă a expunerii la pirfenidonă în cazul coadministrării de fluvoxamină, un inhibitor puternic al CYP1A2.

Farmacocinetică

Absorbție

După administrarea unei singure doze orale de 801 mg ESBRIET (trei capsule de 267 mg), concentrația plasmatică maximă observată (Cmax) a fost atinsă între 30 minute și 4 ore (timp median de 0,5 ore). Alimentele au scăzut rata și gradul de absorbție. Mediana Tmax a crescut de la 0,5 ore la 3 ore cu alimente. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) și ASC0-inf au scăzut cu aproximativ 49% și, respectiv, 16% cu alimentele.

Bioechivalența a fost demonstrată în stare de repaus alimentar atunci când s-a comparat comprimatul de 801 mg cu trei capsule de 267 mg. Efectul alimentelor asupra expunerii la pirfenidonă a fost consecvent între formulările de comprimate și capsule.

A fost observată o incidență redusă a reacțiilor adverse în grupul alimentat în comparație cu grupul la post. În studiile controlate cu pacienți cu FPI, ESBRIET a fost administrat cu alimente .

Biodisponibilitatea absolută a pirfenidonei nu a fost determinată la om.

Distribuție

ESBRIET se leagă de proteinele plasmatice umane, în principal de albumina serică, într-o manieră independentă de concentrație în intervalul de concentrații observat în studiile clinice. Legătura medie globală a fost de 58% la concentrațiile observate în studiile clinice (1 până la 10 μg/mL). Volumul mediu aparent de distribuție orală aparentă este de aproximativ 59 până la 71 litri.

Metabolism

Studii de profilare in vitro în hepatocite și microsomi hepatici au arătat că ESBRIET este metabolizat în principal în ficat de CYP1A2 și de mai mulți alți CYP (CYP2C9, 2C19, 2D6 și 2E1). Administrarea orală de ESBRIET are ca rezultat formarea a patru metaboliți. La om, numai pirfenidona și 5-carboxipirfenidona sunt prezente în plasmă în cantități semnificative. Raportul mediu metabolit-părinte a variat de la aproximativ 0,6 la 0,7.

Nici un studiu oficial radiomarcat nu a evaluat metabolismul pirfenidonei la om. Datele in vitro sugerează că nu se așteaptă ca metaboliții să fie activi din punct de vedere farmacologic la concentrațiile de metabolit observate.

Eliminare

Viața medie de înjumătățire terminală este de aproximativ 3 ore la subiecții sănătoși. Pirfenidona este excretată predominant sub formă de metabolit 5-carboxipirfenidona, în principal în urină (aproximativ 80% din doză). Majoritatea ESBRIET a fost excretată sub formă de metabolit 5-carboxilat (aproximativ 99,6% din cea recuperată).

Populații specifice

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica ESBRIET și a metabolitului 5-carboxil-pirfenidonă a fost studiată la 12 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh clasa B) și la 12 subiecți cu funcție hepatică normală. Rezultatele au arătat că expunerea medie, ASC și C ale pirfenidonei au crescut de aproximativ 1,6 și, respectiv, de aproximativ 1,4 ori la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Expunerea la 5-carboxipirfenidonă nu s-a modificat semnificativ la subiecții cu insuficiență hepatică moderată.

Insuficiență renală

Farmacocinetica pirfenidonei și a metabolitului 5-carboxi-pirfenidonei a fost studiată la 18 subiecți cu insuficiență renală ușoară (CLcr 50 până la 80 ml/min), moderată (CLcr 30 până la 50 ml/min) și severă (CLcr mai mică de 30 ml/min) (n=6/grup) și la 6 subiecți cu funcție renală CLcr normală (CLcr mai mare sau egală cu 80 ml/min). Rezultatele au arătat că expunerea sistemică (ASC0-inf) la pirfenidonă a crescut de aproximativ 1,4, 1,5 și 1,2 ori la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și, respectiv, severă. ASC0-inf corespunzătoare a 5-carboxi-pirfenidonei a crescut de 1,7, 3,4 și 5,6 ori, deși modificarea la pacienții cu insuficiență renală ușoară nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Clearance-ul renal al 5-carboxipirfenidonei a scăzut semnificativ la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă.

Farmacocinetica și siguranța ESBRIET nu au fost studiate la subiecții cu insuficiență renală în stadiu terminal care necesită dializă.

Geriatrie

Rezultatele analizei farmacocinetice populaționale sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții geriatrici.

Genul

Rezultatele analizei farmacocinetice populaționale a ESBRIET nu au arătat diferențe semnificative în farmacocinetica între bărbați și femei.

Obezitatea

Rezultatele analizei farmacocinetice a populației au arătat că obezitatea (indice de masă corporală mai mare sau egal cu 30 kg/m²) nu are un efect semnificativ asupra farmacocineticii ESBRIET.

Rasă

Analiza farmacocinetică a populației a arătat că rasa nu are un efect semnificativ asupra farmacocineticii pirfenidonei.

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Inhibitori ai citocromului P450 1A2

Pirfenidona este un substrat al citocromului P450 1A2. Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă cu doză unică la 25 de nefumători sănătoși și 25 de fumători, ESBRIET a fost administrat în coadministrare cu fluvoxamină (50 mg la culcare timp de 3 zile; 50 mg de două ori pe zi timp de 3 zile și 50 mg dimineața și 100 mg la culcare timp de 4 zile). S-a observat o creștere de aproximativ 4 ori a expunerii la pirfenidonă la nefumători și o creștere de aproximativ 7 ori a expunerii la fumători.

Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă cu o singură doză la 27 de subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a 801 mg de ESBRIET și 750 mg de ciprofloxacină (un inhibitor moderat al CYP1A2) în ziua 6 (ciprofloxacina a fost administrată la 750 mg de două ori pe zi din ziua 2 până în ziua 7) a crescut expunerea la pirfenidonă cu 81%.

Inducători ai citocromului P450 1A2

În urma administrării unei doze orale unice de 801 mg ESBRIET la 25 de fumători și 25 de nefumători sănătoși, expunerea sistemică la fumători a fost semnificativ mai mică comparativ cu cea a nefumătorilor. ASC0-inf și Cmax ale pirfenidonei la fumători au fost 46% și, respectiv, 68% din cele la nefumători.

Efectul inhibitor al pirfenidonei asupra glicoproteinei P (Pgp)

Potențialul pirfenidonei de a inhiba transportul de digoxină mediat de Pgp (5.0 μM) a fost evaluat în absența și în prezența pirfenidonei la concentrații cuprinse între 1 și 1000 μM în sistem in vitro. Pirfenidona a prezentat o inhibiție slabă (10 până la 30 %) a efluxului de digoxină B-A facilitat de Pgp la concentrații de 100 μM și peste. Efectul pirfenidonei asupra farmacocineticii și siguranței substratului Pgp nu a fost evaluat la om.

Efectul inhibitor al pirfenidonei asupra CYP2C9, 2C19 sau 1A2, 2D6, 3A4

Potențialul pirfenidonei de a inhiba CYP2C9, 2C19 sau 1A2 a fost evaluat in vitro la concentrații de până la 1000 μM (aproximativ de 10 ori mai mare decât C medie la om). Pirfenidona a prezentat o inhibiție dependentă de concentrație asupra CYP2C9, 2C19 sau 1A2, 2D6 și 3A4. La 1000 μM, pirfenidona inhibă activitatea acestor enzime cu 30,4 %, 27,5 %, 34,1 %, 21 % și, respectiv, 9,6 %. Efectul pirfenidonei asupra farmacocineticii și siguranței substraturilor CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6 și 3A4 nu a fost evaluat la om.

Studii clinice

Eficacitatea ESBRIET a fost evaluată la pacienții cu FPI în trei studii multicentrice de fază 3, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (studiile 1, 2 și 3).

Studiul 1 a fost un studiu de 52 de săptămâni care a comparat ESBRIET 2403 mg/zi (n=278) versus placebo (n=277) la pacienții cu FPI. Studiul 2 și Studiul 3 au fost aproape identice între ele în ceea ce privește designul, cu câteva excepții, inclusiv un braț de tratament cu doză intermediară în Studiul 2. Studiul 2 a comparat tratamentul cu ESBRIET 2403 mg/zi (n=174) sau ESBRIET 1197 mg/zi (n=87) cu placebo (n=174), în timp ce Studiul 3 a comparat ESBRIET 2403 mg/zi (n=171) cu placebo (n=173). Medicamentul studiat a fost administrat de trei ori pe zi, cu alimente, timp de minimum 72 de săptămâni. Pacienții au continuat tratamentul până când ultimul pacient a finalizat 72 de săptămâni de tratament, ceea ce a inclus observații până la aproximativ 120 de săptămâni de tratament de studiu. Criteriul principal de evaluare a fost modificarea procentului de capacitate vitală forțată prognozată (%FVC) de la momentul inițial până la finalul studiului, măsurată la 52 de săptămâni în Studiul 1 și la 72 de săptămâni în Studiile 2 și 3.

Studiile 1, 2 și 3 au înrolat pacienți adulți care au avut un diagnostic clinic și radiografic de FPI (cu sau fără biopsie pulmonară chirurgicală însoțitoare), fără dovezi sau suspiciune de diagnostic alternativ pentru boala pulmonară interstițială. Pacienții eligibili trebuiau să aibă %FVC mai mare sau egală cu 50% la momentul inițial și o capacitate de difuzie a plămânilor pentru monoxid de carbon (%DLCO) mai mare sau egală cu 30% (Studiul 1) sau 35% (Studiile 2 și 3) la momentul inițial. În toate cele trei studii, peste 80% dintre pacienți au finalizat tratamentul studiat.

Un total de 1247 de pacienți cu FPI au fost randomizați pentru a primi ESBRIET 2403 mg/zi (n=623) sau placebo (n=624) în aceste trei studii. Caracteristicile de bază au fost, în general, echilibrate între grupurile de tratament. Populația studiată a avut vârste cuprinse între 40 și 80 de ani (vârsta medie 67 de ani). Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (74%), de culoare albă (95%) și fumători actuali sau foști fumători (65%). Aproximativ 93% dintre pacienți au îndeplinit criteriile pentru FPI definitivă la tomografia computerizată de înaltă rezoluție (HRCT). Media inițială a %FVC și %DLCO a fost de 72% și, respectiv, 46%. Aproximativ 15% dintre subiecți au renunțat la fiecare grup de tratament.

Schimbare față de valoarea inițială în procentul capacității vitale forțate previzibile

În Studiul 1, analiza primară a eficacității pentru schimbarea %FVC de la valoarea inițială până la Săptămâna 52 a demonstrat un efect semnificativ din punct de vedere statistic al tratamentului cu ESBRIET 2403 mg/zi (n=278) comparativ cu placebo (n=277), utilizând o ANCOVA de rang cu imputația de rang cel mai mic pentru datele lipsă din cauza decesului. În Studiul 2, a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic la Săptămâna 72 pentru modificarea %FVC față de valoarea inițială. În Studiul 3, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic la Săptămâna 72 pentru modificarea %FVC față de valoarea inițială.

Figura 1 prezintă distribuția cumulativă pentru toate cut-off-urile pentru modificarea față de valoarea inițială a %FVC la Săptămâna 52 pentru Studiul 1. Pentru toate scăderile categorice ale funcției pulmonare, proporția de pacienți care au înregistrat o scădere a fost mai mică la ESBRIET decât la placebo. Studiul 2 a prezentat rezultate similare.

Figura 1: Distribuția cumulativă a pacienților în funcție de modificarea procentului de CVF previzibilă de la valoarea inițială la săptămâna 52 (Studiul 1). Liniile punctate indică o scădere ≥10% sau o scădere ≥0%.

Schimbare medie față de valoarea inițială a CVF (ml)

În Studiul 1, s-a observat o reducere a declinului mediu al CVF (în ml) la pacienții cărora li s-a administrat ESBRIET 2403 mg/zi (-235 ml) comparativ cu placebo (-428 ml) (diferența medie de tratament 193 ml) la Săptămâna 52 (vezi Figura 2). În Studiul 2, s-a observat, de asemenea, o reducere a scăderii volumului FVC la pacienții cărora li s-a administrat ESBRIET 2403 mg/zi comparativ cu placebo (diferență medie de tratament de 157 ml) la Săptămâna 72. În Studiul 3 nu a fost observată nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește declinul volumului CVF.

Figura 2: Schimbarea medie față de valoarea inițială a capacității vitale forțate (Studiul 1)

Supraviețuirea

Supraviețuirea a fost evaluată pentru ESBRIET comparativ cu placebo în Studiile 1, 2 și 3 ca o analiză exploratorie pentru a susține criteriul principal de evaluare (CVF). Mortalitatea din toate cauzele a fost evaluată pe durata studiului și pe perioada de urmărire disponibilă, indiferent de cauza decesului și indiferent dacă pacienții au continuat sau nu tratamentul. Mortalitatea din toate cauzele nu a prezentat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic (a se vedea figura 3).

Figura 3: Estimări Kaplan-Meier ale mortalității din toate cauzele la starea vitală – sfârșitul studiului: Studiile 1, 2 și 3