Epoprostenol 0,5 mg pulbere și solvent pentru soluție pentru perfuzie

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antitrombotici; Inhibitori ai agregării plachetare, excl. heparina, cod ATC: B01AC09

Mecanism de acțiune:

Epoprostenolul este epoprostenol sodic, sarea monosodică a epoprostenolului, o prostaglandină naturală produsă de intima vaselor de sânge. Epoprostenolul este cel mai puternic inhibitor al agregării plachetare cunoscut. Este, de asemenea, un vasodilatator puternic.

Multe dintre acțiunile epoprostenolului se exercită prin stimularea adenilatciclazei, ceea ce duce la creșterea nivelurilor intracelulare de adenozină 3’5′ monofosfat ciclic (cAMP). În trombocitele umane a fost descrisă o stimulare secvențială a adenilatciclazei, urmată de activarea fosfodiesterazei. Nivelurile crescute de AMPc reglează concentrațiile intracelulare de calciu prin stimularea eliminării calciului și, astfel, agregarea plachetară este în cele din urmă inhibată prin reducerea calciului citoplasmatic, de care depinde schimbarea formei plachetare, agregarea și reacția de eliberare.

Efecte farmacodinamice

S-a demonstrat că perfuziile de 4ng/kg/min timp de 30 de minute nu au avut un efect semnificativ asupra frecvenței cardiace sau a tensiunii arteriale, deși la aceste niveluri pot apărea înroșiri faciale.

Hipertensiunea arterială pulmonară

S-a constatat că perfuziile intravenoase de epoprostenol de până la 15 minute au produs creșteri legate de doză ale indicelui cardiac (IC) și ale volumului cerebral (VS) și scăderi legate de doză ale rezistenței vasculare pulmonare (RVP), ale rezistenței pulmonare totale (RPT) și ale presiunii arteriale sistemice medii (PSAm). Efectele epoprostenolului asupra presiunii medii a arterei pulmonare (PAPm) la pacienții cu HPP au fost variabile și minore.

Fuzii continue cronice de epoprostenol la pacienții cu HAP idiopatică sau ereditară au fost studiate în 2 studii prospective, deschise, randomizate, cu o durată de 8 și 12 săptămâni (N=25 și, respectiv, N=81), care au comparat epoprostenolul plus terapia convențională cu terapia convențională singură. Terapia convențională a variat în funcție de pacienți și a inclus unele sau toate următoarele: anticoagulante la aproape toți pacienții; vasodilatatoare orale, diuretice și digoxină la o jumătate până la două treimi dintre pacienți; și oxigen suplimentar la aproximativ jumătate dintre pacienți. Cu excepția a 2 pacienți din clasa II funcțională New York Heart Association (NYHA), toți pacienții au fost fie de clasa III, fie de clasa IV funcțională. Deoarece rezultatele au fost similare în cele 2 studii, sunt descrise rezultatele cumulate. Valorile mediane combinate ale testului de mers în 6 minute de la momentul inițial pentru grupul de terapie convențională și grupul de terapie convențională cu epoprostenol plus terapie convențională au fost de 266 metri și, respectiv, 301 metri

Îmbunătățirile față de momentul inițial în ceea ce privește indicele cardiac (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), volumul de accident vascular cerebral (6,01 vs. -1,32 ml/bătaie), saturația arterială a oxigenului (1,62 vs. -0.85%), presiunea medie a arterei pulmonare (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), presiunea medie a atriului drept (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), rezistența pulmonară totală (-4,52 vs. 1,41 Wood U), rezistența vasculară pulmonară (-3,60 vs. 1,27 Wood U) și rezistența vasculară sistemică (-4,31 vs. 0,18 Wood U) au fost diferite din punct de vedere statistic între pacienții care au primit epoprostenol în mod cronic și cei care nu au primit. Presiunea arterială sistemică medie nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Aceste îmbunătățiri hemodinamice au părut să persiste atunci când epoprostenolul a fost administrat timp de cel puțin 36 de luni în cadrul unui studiu deschis, non-randomizat.

S-a observat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a capacității de efort (p=0,001), măsurată prin testul 6MWT la pacienții care au primit epoprostenol intravenos continuu plus terapie convențională (N=52) timp de 8 sau 12 săptămâni, comparativ cu cei care au primit doar terapie convențională (N=54) (schimbare combinată în săptămâna 8 și 12 față de valoarea inițială – mediana: 49 vs. -4 metri; medie: 55 vs. -4 metri). Îmbunătățirile au fost evidente încă din prima săptămână de terapie. La finalul perioadei de tratament în cadrul studiului de 12 săptămâni, supraviețuirea a fost îmbunătățită la pacienții din clasa funcțională III și clasa IV NYHA. Opt dintre cei 40 (20%) de pacienți care au primit doar terapie convențională au decedat, în timp ce niciunul dintre cei 41 de pacienți care au primit epoprostenol nu a decedat (p = 0,003).

Au fost studiate perfuziile continue cronice de epoprostenol la pacienții cu HAP/SSD în cadrul unui studiu prospectiv, deschis, randomizat, cu o durată de 12 săptămâni, care a comparat epoprostenol plus terapie convențională (N = 56) cu terapia convențională singură (N = 55). Cu excepția a 5 pacienți din clasa II funcțională NYHA, toți pacienții au fost fie de clasa III, fie de clasa IV funcțională. Terapia convențională a variat în funcție de pacienți și a inclus unele sau toate dintre următoarele: anticoagulante la aproape toți pacienții, oxigen suplimentar și diuretice la două treimi dintre pacienți, vasodilatatoare orale la 40% dintre pacienți și digoxină la o treime dintre pacienți. Principalul criteriu de evaluare a eficacității studiului a fost ameliorarea în 6MWT. Valoarea mediană inițială pentru grupul de terapie convențională și pentru grupul epoprostenol plus terapie convențională a fost de 240 de metri și, respectiv, 270 de metri. O creștere semnificativă din punct de vedere statistic a CI și scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale PAPm, RAPm, PVR și SAPm după 12 săptămâni de tratament au fost observate la pacienții care au primit epoprostenol în mod cronic în comparație cu cei care nu au primit acest tratament.

Peste 12 săptămâni, o diferență statistică (p<0.001) în modificarea față de valoarea inițială pentru 6MWT a fost observată la grupul care a primit epoprostenol și terapie convențională în comparație cu grupul care a primit doar terapie convențională (mediană: 63,5 vs. -36,0 metri; medie: 42,9 vs. -40,7 metri).

Ambunătățiri au fost evidente la unii pacienți la sfârșitul primei săptămâni de tratament. Creșterile capacității de efort au fost însoțite de îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește dispneea, măsurată prin indicele Borg Dyspnea. La săptămâna 12, clasa funcțională NYHA s-a îmbunătățit la 21 din 51 (41%) de pacienți tratați cu epoprostenol, comparativ cu niciunul dintre cei 48 de pacienți tratați doar cu terapie convențională. Cu toate acestea, un număr mai mare de pacienți din ambele grupuri de tratament (28/51 cu epoprostenol și 35/48 cu terapie convențională singură) nu au prezentat nicio modificare a clasei funcționale, iar la 2/51 (4%) cu epoprostenol și 13/48 (27%) cu terapie convențională singură s-a înrăutățit.

Nu s-a observat nicio diferență statistică în ceea ce privește supraviețuirea pe parcursul a 12 săptămâni la pacienții cu HTAP/SSD tratați cu epoprostenol comparativ cu cei care au primit doar terapie convențională. La sfârșitul perioadei de tratament, 4 din 56 (7%) pacienți care au primit epoprostenol au decedat, în timp ce 5 din 55 (9%) pacienți care au primit doar terapie convențională au decedat.

Dializă renală:

Efectul epoprostenolului asupra agregării plachetare este legat de doză atunci când se administrează intravenos între 2 și 16 ng/kg/min, iar la doze de 4ng/kg/min și peste se observă o inhibiție semnificativă a agregării induse de adenozin difosfat.

S-a constatat că efectele asupra trombocitelor dispar în decurs de 2 ore de la întreruperea perfuziei, iar modificările hemodinamice datorate epoprostenolului revin la valorile inițiale în decurs de 10 minute de la terminarea perfuziilor de 60 de minute la doze de 1-16 ng/kg/min.

Dozele circulante mai mari de epoprostenol sodic (20 nanograme/kg/min) dispersează agregatele plachetare circulante și cresc de până la două ori timpul de sângerare cutanată.

Epoprostenolul potențează activitatea anticoagulantă a heparinei cu aproximativ 50%, posibil reducând eliberarea factorului de neutralizare a heparinei.

Șase studii controlate cu heparină și cinci studii de urgență au explorat locul epoprostenolului în managementul general al dializei renale, folosind tehnici diferite. Măsurătorile primare ale eficacității au inclus eliminarea intradialitică a BUN și a creatininei, eliminarea intradialitică a lichidului (ultrafiltrare) și coagularea în cadrul circuitului extracorporal.

Coagularea majoră (dializă suspendată permanent sau care a necesitat schimbarea rinichiului artificial) a apărut în aproximativ 9% (n=56) din toate dializele cu epoprostenol și în <1% (n=1) din dializele cu heparină în studiile majore controlate și în studiile de urgență. Majoritatea dializelor cu epoprostenol (67%) care au necesitat înlocuirea rinichiului artificial au fost finalizate ulterior cu epoprostenol fără coagulare. Cu toate acestea, 9 din 27 de dialize cu epoprostenol au eșuat în urma unor încercări multiple.

Independent de dificultățile tehnice care au apărut rar cu oricare dintre cele două tratamente, nu au apărut cheaguri majore care să limiteze dializa în 93% din toate dializele cu epoprostenol și în 99% din toate dializele cu heparină.

Coagularea minoră (suficientă pentru a necesita intervenție, dar fără a suspenda definitiv dializa sau a necesita schimbarea rinichiului artificial) a fost raportată mai frecvent în timpul dializelor cu epoprostenol decât în timpul dializelor cu heparină. Niciuna dintre dializele cu heparină și 5% (n=32) dintre dializele cu epoprostenol nu au prezentat coagulări minore.

Coagularea vizibilă (care nu a necesitat intervenție) a fost raportată în alte 31% din dializele cu epoprostenol și 5% din dializele cu heparină.

Pentru a stabili că pacienții dializați renali cu risc crescut de hemoragie sângerează mai puțin frecvent cu epoprostenol decât cu heparină, au fost efectuate 2 studii majore controlate prospectiv. Fiecare pacient a fost repartizat în mod aleatoriu la o secvență de dialize cu heparină sau epoprostenol și a primit până la 6 dialize la fiecare intrare într-un studiu și până la 3 dialize la fiecare intrare în alt studiu.

Riscul de sângerare a fost definit ca:

Risc foarte ridicat – prezența unei sângerări active în momentul inițierii dializei

Risc ridicat – a avut în cele 3 zile anterioare dializei o sângerare activă care s-a oprit în faza de predializă; sau care au suferit răni chirurgicale sau traumatice în decurs de 3 zile înainte de dializă

Douăsprezece pacienți cu risc foarte ridicat de hemoragie au primit 35 de dialize cu epoprostenol și 11 pacienți au primit 28 de dialize cu heparină în cadrul unor studii majore controlate. Șaisprezece pacienți au primit 24 de dialize cu epoprostenol în studii de urgență.

În studiile majore controlate, atunci când toate dializele au fost combinate pentru fiecare tratament (heparină sau epoprostenol), mai mulți pacienți cu heparină au sângerat în ziua dinaintea dializei (N=13/17 față de 8/23), în ziua dializei (N=25/28 față de 16/35) și în ziua următoare dializei (N=16/24 față de 5/24) decât pacienții cu epoprostenol în aceleași perioade de timp.

Pe acei pacienți care au continuat să sângereze au fost evaluați pentru modificări în ceea ce privește severitatea sângerării. Severitatea sângerării la acei pacienți a fost îmbunătățită mai frecvent cu epoprostenol cu o zi înainte de dializă și în ziua dializei (predializă: N=4/8; dializă: N=6/16) decât cu heparină (predializă: N=4/13; dializă: N=4/25). Cu toate acestea, s-a observat invers pentru zilele postdializă cu epoprostenol (N=1/5) în comparație cu heparina (N=8/16). Severitatea sângerării s-a înrăutățit în timpul unei singure zile de dializă cu epoprostenol (N=1/16), în timp ce severitatea s-a înrăutățit în timpul a 5 zile de dializă (N=5/25) și a 2 zile de predializă (N=2/13) cu heparină.

Pacienții care nu au avut dovezi clare de sângerare chiar înainte de prima dializă din studiu, dar care au sângerat în cele 3 zile anterioare au fost clasificați ca având un risc ridicat de hemoragie. Nouăsprezece pacienți au primit 51 de dialize cu heparină și 19 au primit 44 de dialize cu epoprostenol în studiile majore controlate.

Când toate dializele au fost combinate, un număr ușor mai mare de pacienți cu epoprostenol au părut să sângereze în timpul zilelor de predializă (N=12/25 vs. 8/32), dializă (23/44 vs. 14/51) și postdializă (8/34 vs. 5/44) comparativ cu pacienții cu heparină în aceleași perioade.

.