Eficacitatea unei noi formulări topice care conține GSH-C4 și acid hialuronic în dermatita seboreică: Preliminary Results of an Exploratory Pilot Study

Introducere

Dermatita seboreică (SD) este o boală inflamatorie prezentă la 1-3% din populație, mai frecventă la bărbați decât la femei, apărând mai ales la adolescenți și adulți tineri. Manifestările clinice constau în pete și plăci eritematoase, gălbui și descuamante la nivelul scalpului, sprâncenelor, urechilor, pliurilor nasolabiale, toracelui, axilelor și zonei inghinale.1 Diagnosticul se bazează predominant pe semnele clinice.

Etiologia sa este încă necunoscută; cu toate acestea, SD are nevoie de factori predispozanți endogeni și exogeni pentru dezvoltarea sa.2,3

Dezechilibrul hormonal, în principal al androgenilor, pare a fi un factor predispozant important, așa cum sugerează localizarea caracteristică a leziunilor SD (zone corporale bogate în glande sebacee, țintă a androgenilor), vârsta (adolescența) și prevalența pe sexe (2:1 pentru bărbați) a manifestărilor.2

Alterările în compoziția microbiotei este, de asemenea, implicată în procesul patogenic al SD. Microorganismele care colonizează pielea SD includ drojdii, în special – Malassezia globosa și restricta – și bacterii – Cutibacterium acnes, Micrococcus butyricus și Micrococcus pyogenes var. aureus.1,4

În plus, SD este mai frecventă la pacienții imunodeprimați – mai ales dacă sunt seropozitivi – sugerând că mecanismele imune sunt implicate în dezvoltarea sa. Imunitatea umorală și celulară au fost studiate la pacienții cu SD, deși cu rezultate contradictorii.5,6 Cu toate acestea, a fost descrisă o alterare a răspunsurilor imune: Creșterea NK-urilor, titruri scăzute de IgG, reducerea IL-2 și INFγ.6

Deficitul de acizi grași polinesaturați plasmatici (PUFA), reducerea squalenei sebacee și a cerurilor au fost adesea constatate la pacienții cu coprezență de HIV și SD. Deficitul plasmatic de PL-PUFA este strâns asociat cu niveluri sanguine reduse de vitamina E, glutation peroxidază și ubichinonă,7 sugerând un posibil rol al stresului oxidativ în dezvoltarea SD.

De altfel, afectarea funcțională mitocondrială care determină creșterea peroxidării lipidelor și a stării oxidative este semnificativ crescută la pacienții cu boala Parkinson, sindromul Down și cancer, toate boli în care SD este mai frecvent observată.8

Prin urmare, implicarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen (ROS) ar putea fi un factor de risc cheie important în dezvoltarea SD – așa cum au sugerat și demonstrat Emre et al8 – și o posibilă țintă-terapie SD.

Glutationul (GSH) este o moleculă neproteică compusă din trei aminoacizi, cisteină, acid glutamic și glicină legați între ei. Din punct de vedere chimic, este o tripeptidă, în care cisteina și glicina sunt legate între ele printr-o legătură α-peptidică normală, în timp ce glutamatul este legat de cisteină printr-o legătură γ-peptidică între grupa carboxilică a lanțului lateral al glutamatului și grupa amino a cisteinei. În acest fel, grupul sulfhidril al cisteinei poate suferi oxidare și poate forma un dimer cu o altă moleculă de glutation oxidat – identificat prin acronimul GSSG – care se leagă printr-o punte de sulfură. Principalele caracteristici protectoare ale GSH ca mecanism de apărare împotriva stresului oxidativ sunt legate de următoarele proprietăți:9 este un cofactor al mai multor enzime de detoxifiere împotriva stresului oxidativ, cum ar fi glutation peroxidaza și glutation transferaza; participă la transportul aminoacizilor prin membranele plasmatice; acționează ca un „scavenger”, care mătură literalmente hidroxizii și oxigenul singlet pentru a detoxifia peroxidul de hidrogen și lipoperoxizii prin acțiunea catalitică a glutation peroxidazei.10

GSH este capabil să regenereze cei mai importanți antioxidanți, vitaminele C și E, din formele lor active și poate reduce radicalul tocoferol al vitaminei E direct, sau indirect, prin reducerea semidehidroascorbatului în ascorbat.11

Prin urmare, GSH, care protejează celulele împotriva moleculelor nocive exogene și endogene, inclusiv a speciilor reactive de oxigen și azot (ROS/RNS)3,4 , ar putea fi utilizat în acest context ca strategie terapeutică împotriva SD.

Limongi și colab. au arătat recent că un derivat GSH (N-butanoil glutationul, GSH-C4) este capabil să pătrundă în membranele celulare și să amortizeze depleția de GSH, contracarând astfel răspunsul proinflamator în diferite modele celulare de inflamație, prin reducerea expresiei citokinelor proinflamatorii prin modularea NFkB.12

Ținând cont de acest rol al GSH-C4 și de importanța stării redox în dezvoltarea SD, am realizat un studiu pilot deschis exploratoriu pentru a investiga dacă utilizarea topică a GSH-C4 în acid hialuronic, poate influența evoluția SD.

Pacienți și metode

Am efectuat un studiu pilot deschis exploratoriu la care au participat 20 de pacienți (13 bărbați și 7 femei) cu SD pe față pentru a evalua eficacitatea unei formulări topice în cremă care conține GSH-C4 0,4% în acid hialuronic 0,25% (în continuare SEB).

Pacienții au aplicat crema de două ori pe zi timp de 15 zile și apoi o dată pe zi timp de alte 15 zile. Pacienții cu alte afecțiuni dermatologice și pacienții tratați cu alte terapii topice pentru SD în luna precedentă au fost excluși din studiu.

Pacienții au fost evaluați la momentul inițial și la a doua și a patra săptămână de tratament prin intermediul unui scor de severitate clinică, care a fost calculat prin împărțirea feței în trei segmente: fruntea și sprâncenele, obrajii și nasul, bărbia. Scorul de severitate clinică a fost reprezentat de suma eritemului și a descuamării determinate pentru fiecare parte, între 0 și 3 (0: absent, 1: ușor, 2: moderat, 3: sever).

Pentru a evalua severitatea bolii la momentul inițial și după tratament, am aplicat două scale: Scorul Investigator Global Assessment (IGA) prin revizuirea retrospectivă a fișelor clinice și a fotografiilor și scorul Patient Global Assessment of Treatment (PGA) bazat pe o scară Likert în 5 puncte. Pentru IGA, am evaluat severitatea globală pe o scară de la 0 la 4, astfel: 0 1/4 clar, 1 1/4 aproape clar, 2 1/4 ușor, 3 1/4 moderat și 4 1/4 sever. Am considerat că tratamentul a avut succes atunci când leziunile au dispărut sau au fost aproape dispărute (tabelul 1).

Tabel 1 Parametrii de evaluare clinică

În plus, pentru evaluarea pruritului s-a verificat o scală analogică vizuală a pruritului (Pruritus Visual Analogue Scale – PVAS) cu o scală de 10 puncte pentru evaluarea pruritului, în timp ce un chestionar DLQI cu o scală de 30 de puncte a fost utilizat pentru a evalua schimbările în calitatea vieții.

Atât pacienții, cât și medicii au făcut o evaluare globală în săptămâna 4 pentru a evalua ameliorarea obținută la sfârșitul tratamentului ca fiind semnificativă, moderată, ușoară sau ca fiind absentă.

Efectele secundare, cum ar fi pruritul, percepția de arsură și eritemul, au fost toate verificate la fiecare vizită de control.

Punctul final primar al studiului a fost evaluarea eficacității prin măsurarea procentuală a obținerii unei ameliorări clinice.

Punctul final secundar a fost evaluarea tolerabilității formulei SEB și aprecierea acesteia de către pacienți prin evaluarea DLQI.13

După ce au primit o dezvăluire extinsă a scopurilor studiului, toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris pentru publicarea detaliilor cazului și a tuturor imaginilor care îl însoțesc. Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Universitar Policlinico Tor Vergata (N. Protocol: 116/17).

Rezultate

Toți pacienții înrolați în acest studiu au finalizat tratamentul; 10 pacienți au fost afectați de SD severă, 7 de boală moderată și 3 de boală ușoară.

Subiecții au fost considerați tratați cu succes dacă scorurile eritemului și scalării, precum și scorurile evaluării globale a investigatorului (IGA) au scăzut la 0 (sau la 1 dacă scorul inițial a fost ≥3).

Toți pacienții au prezentat un răspuns clinic bun la tratamentul cu SEB, cu o scădere treptată a leziunilor cutanate inflamatorii. Eliminarea completă sau aproape completă (scor IGA 0-1) a fost obținută în 20 de cazuri. Zece pacienți cu SD severă au obținut IGA 0-1 după 4 săptămâni de tratament, 7 pacienți moderați după 4 săptămâni, 3 pacienți după 2 săptămâni (figurile 1 și 2).

Figura 1 Pacient la momentul inițial T0 și T4. În cercul galben se poate observa regresia completă a zonei inflamate și descuamate (săgeți galbene).

Figura 2 Pacient la T0 (stânga) și T4 (dreapta). Aici putem observa că inflamația locală s-a redus (cerc galben), în timp ce filigranul cutanat s-a ameliorat (săgeți galbene).

Pacienții au obținut o recuperare completă a SD, prezentând o ameliorare marcantă a simptomelor chiar și după prima săptămână de tratament, cu o scădere a pruritului confirmată prin scorul VAS. Optsprezecepacienți au obținut o ameliorare completă a simptomelor de prurit (VAS 0), în timp ce 2 pacienți și-au rezolvat aproape complet pruritul după 2 săptămâni de aplicare topică a formulei SEB (Tabelul 2)

Tabel 2 Scorul de evaluare globală a investigatorului (IGA) prin revizuirea retrospectivă a fișelor clinice și a fotografiilor și evaluarea globală a tratamentului de către pacienți (PGA) pe baza a 5-puncte pe scala Likert

Pacienții au raportat o reducere completă a scorului DLQI după 2 săptămâni de tratament și nu au prezentat nicio recurență a SD după 2 luni de la încheierea tratamentului.

Discuție

SD este o afecțiune cutanată cronică recidivantă care se agravează din cauza alterării microflorei cutanate și a dezechilibrului redox.3 Terapiile topice actuale pot eșua, iar steroizii nu pot fi utilizați întotdeauna pentru o perioadă lungă de timp din cauza efectelor adverse locale.

Este, prin urmare, necesar să se utilizeze noi molecule cu un mecanism de acțiune mai rapid, deoarece patologia este evidentă în toate zonele vizibile și acest lucru are o influență negativă asupra calității vieții pacientului.

În experiența noastră clinică cu utilizarea SEB topic, subliniem importanța unei noi molecule care să acționeze asupra căii patogenetice a SD. După cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care explorează utilizarea glutationului în SD.

GSH-C4 este un derivat al GSH obținut prin combinarea peptidei cu acidul n-butiric, utilizat într-o formulare topică. Am sintetizat o serie de derivați de glutation (GSH) cu lanțuri alifatice de diferite lungimi, cuplate prin peptide legate de gruparea alfa-NH2 a Glu. Atunci când au fost adăugați la mai multe linii celulare, derivații C6 (n-hexanoil), C8 (n-octanoil) și C12 (n-dodecanoil) au fost toxici, în timp ce derivații C2 (nethanoil) și C4 (n-butanoil) nu au fost toxici.14

Activitatea antioxidantă a glutationului n-butiric derivat a fost măsurată prin testul ORAC (capacitatea de absorbție a radicalilor de oxigen) – așa cum au indicat Ninfali et al – și a fost similară cu cea a GSH redus.15

Un studiu efectuat pe 54 de pacienți diagnosticați cu SD, comparativ cu 54 de controale sănătoase, a evaluat starea de stres oxidativ și a măsurat statusul antioxidant total (TAS), statusul oxidativ total (TOS) și indicele de stres oxidativ (OSI) seric. Valorile medii ale TAS au fost semnificativ mai mici în grupul de pacienți (P = 0,024), iar pacienții au avut valori semnificativ mai mari ale TOS și OSI în comparație cu cele din grupul de control (P = 0,05). Nu a existat nicio corelație între severitatea SD și valorile TAS, TOS și OSI. Autorii au concluzionat că stresul oxidativ datorat supraproducției de radicali de oxigen – specii reactive de oxigen sau antioxidanți inadecvați – ar putea contribui la patogeneza SD.8 Speciile reactive de oxigen (ROS) cauzează peroxidarea lipidelor în membrana celulară, deteriorarea ADN-ului și secreția de citokine inflamatorii, declanșând un răspuns imunitar și inflamator. Antioxidanții endogeni, cum ar fi glutationul (GSH), sunt folosiți de celulele imune activate pentru a controla concentrațiile lor crescânde de ROS. Cu toate acestea, în SD, așa cum s-a menționat mai sus, există o activare crescută, dereglementată, a acestor celule, ceea ce duce la o producție crescută de ROS, imposibil de controlat doar prin intermediul cantității endogene de antioxidanți. Astfel, aplicarea exogenă de GSH-C4 – confirmată de rezultatele preliminare ale studiului nostru – care restabilește nivelurile intracelulare de GSH ar putea fi o modalitate de a contracara hiperproducția de ROS și răspunsurile inflamatorii care decurg de aici.3

În concluzie, SEB a prezentat rezultate foarte bune și o recuperare completă fără efecte secundare, dovedindu-se a fi un nou tratament topic valabil pentru SD în comparație cu alte terapii topice disponibile utilizate în prezent în practica clinică.

Alte strategii terapeutice includ inhibitori de calcineurină, cum ar fi pimecrolimus, fototerapia, gluconat/succinat de litiu, acid salicilic, sulfură de seleniu, sulfacetamidă de sodiu, peroxid de benzoil.16

Studii anterioare au analizat rolul terapeutic al acidului hialuronic. Schlesinger și Powell au studiat acidul hialuronic sare de sodiu gel 0,2% ca dispozitiv topic eficient în reducerea inflamației pielii. Aceștia au observat că evaluarea globală a furnizorului s-a îmbunătățit față de valoarea inițială la 92,3% dintre subiecți.17 După cum s-a raportat, fragmentele de acid hialuronic cu greutate moleculară mică (LMWHA) sunt biologic active, după cum demonstrează capacitatea lor de a declanșa mecanismele de apărare imunitară încorporate și de a promova producția de citokine. Eficacitatea substanțelor aplicate pe suprafața epidermei depinde de capacitatea lor de a pătrunde în stratul cornos.18 În plus, un mediu umed oferit de natura hidrofilă a LMWHA poate modifica comportamentul celular. Astfel, am decis să folosim glutationul topic pentru a avea o sinergie pentru reducerea dezechilibrului redox.

În lumina tuturor acestor aspecte, agenții antiinflamatori nesteroidieni, cum ar fi GSH-C4, pot fi considerați ca fiind cea mai bună terapie topică pentru tratarea SD la nivelul scalpului și în afara scalpului.

Într-adevăr, GSH-C4 crește nivelul de antioxidanți endogeni și poate fi considerat un produs antiinflamator natural, fără niciunul dintre acele efecte secundare legate de steroizii adecvați. Crema GSH-C4 poate fi utilizată la fiecare pacient. Pot exista comorbidități pentru pacienții care suferă de diabet, de boala Cushing sau – cel mai important dintre toate – pacienții seropozitivi.

Experiența noastră sugerează că utilizarea glutationului local 0,4% este mai sigură decât alte formulări care pot avea un efect citotoxic asupra pielii. SEB în concentrația sa actuală a demonstrat o mai mare siguranță în comparație cu valori mai mari de glutation în ceea ce privește citotoxicitatea cutanată, iritarea și uscăciunea pielii. Produsul a fost bine tolerat și a fost aplicat cu ușurință pe întreaga față, fără efecte secundare.

Rezultatele studiului nostru pilot confirmă marea eficacitate și tolerabilitate a acestei noi molecule într-o evaluare în viața reală cu pacienți care prezintă aderență la terapie. Cu toate acestea. sperăm că acesta poate fi un punct de plecare pentru a ne gândi la GSH și pentru a promova mai multe cercetări cu privire la potențialele sale aplicații viitoare în SD sau în alte boli inflamatorii ale pielii.

.