Dezvoltarea translațională a difluorometilornitinei (DFMO) pentru tratamentul neuroblastomului

Neuroblastomul este o tumoare infantilă în care oncogenele MYC sunt activate în mod obișnuit pentru a determina progresia tumorii. Supraviețuirea copiilor cu neuroblastom cu risc ridicat rămâne slabă în ciuda tratamentului care încorporează chimioterapie în doze mari, suport de celule stem, chirurgie, radioterapie și imunoterapie. Se caută tratamente mai eficiente și mai puțin toxice, iar o abordare aflată în curs de dezvoltare clinică implică reprofilarea medicamentului anti-protozoarieni difluorometilnithine (DFMO; Eflornithine) ca terapie pentru neuroblastom. DFMO este un inhibitor ireversibil al ornitin decarboxilazei (Odc), o genă țintă MYC, o oncogenă de bună credință și enzima care limitează viteza de sinteză a poliaminelor. DFMO este aprobat pentru tratamentul encefalitei cu Trypanosoma brucei gambiense („boala africană a somnului”), deoarece poliaminele sunt esențiale pentru proliferarea acestor protozoare. Cu toate acestea, poliaminele sunt, de asemenea, esențiale pentru proliferarea celulelor mamiferelor, iar constatarea că MYC reglează în mod coordonat toate aspectele metabolismului poliaminelor sugerează că poliaminele pot fi necesare pentru a susține promovarea cancerului de către MYC. Blocarea preventivă a sintezei poliaminelor este suficientă pentru a bloca inițierea tumorii într-un model de șoarece transgenic de neuroblastom, altfel complet penetrant, condus de MYCN, subliniind necesitatea poliaminelor în acest proces. Mai mult, regimurile de depleție a poliaminelor exercită o activitate antitumorală puternică și în modelele preclinice de neuroblastom stabilit, în combinație cu numeroși agenți chimioterapici și chiar și în tumorile cu caracteristici genetice nefavorabile, cum ar fi mutațiile MYCN, ALK sau TP53. Acest lucru a dus la testarea DFMO în studiile clinice pentru copiii cu neuroblastom. Proiectele actuale ale studiilor includ testarea unei doze mai mici de DFMO singur (2.000 mg/m(2)/zi) începând de la finalizarea terapiei standard, sau a unor doze mai mari combinate cu chimioterapie (până la 9.000 mg/m(2)/zi) pentru pacienții cu boală recidivată care a progresat. În această trecere în revistă vom discuta considerații importante pentru proiectarea viitoare a studiilor clinice bazate pe DFMO pentru neuroblastom, concentrându-ne pe necesitatea de a defini mai bine principalele mecanisme de activitate antitumorală pentru regimurile de depleție de poliamine. Vor fi discutate activitățile presupuse ale DFMO care sunt atât intrinseci celulelor canceroase (vizând principalul motor oncogen, MYC), cât și extrinseci celulelor canceroase (modificarea micro-mediului tumoral pentru a susține imunitatea anti-tumorală). Înțelegerea mecanismelor activității DFMO este esențială pentru a determina modul în care aceasta ar putea fi cel mai bine valorificată în viitoarele studii clinice. Această abordare mecanicistă oferă, de asemenea, o platformă prin care testarea preclinică iterativă folosind modele tumorale translaționale poate completa abordările noastre clinice.