Delzicol

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al mesalaminei este necunoscut, dar pare a fi mai degrabă topic decât sistemic. Producția mucoasă de metaboliți ai acidului arahidonic, atât prin intermediul căilor ciclooxigenazei, adică a prostanoizilor, cât și prin intermediul căilor lipoxigenazei, adică a leucotrienelor și a acizilor hidroxi-yeicosatetraenoici, este crescută la pacienții cu colită ulcerativă cronică și este posibil ca mezalamina să diminueze inflamația prin blocarea ciclooxigenazei și inhibarea producției de prostaglandine în colon.

Farmacocinetică

Absorbție

Aproximativ 28% din mezalamina din formulele cu eliberare întârziată de mesalamină este absorbită după ingestia orală. Tmax formeloralamină și metabolitul său, este de obicei întârziat, reflectând eliberarea întârziată, și variază între 4 și 16 ore. O masă bogată în grăsimi a crescutexpunerea sistemică a mesalaminei (medie geometrică Cmax: 64%; ASC: 48%) și a întârziat tmax cu 3,3 ore în comparație cu rezultatele în stare de repaus alimentar.Majoritatea (85-90%) subiecților în stare de alimentație au avut expuneri sistemice în intervalul observat în stare de repaus alimentar, cu excepția câtorva care au avut expuneri mult mai mari din motive necunoscute. Diferențele observate în ceea ce privește expunerea la mezalamină datorate consumului concomitent de alimente nu sunt considerate a fi relevante din punct de vedere clinic la doza zilnică totală de 2,4 g/zi. Prin urmare, DELZICOL poate fi luatfără a ține cont de alimentație.

Metabolism

Mesalamina absorbită este rapid acetilată în peretele mucoasei intestinale și de către ficat în acid N-acetil-5-aminosalicilic.

Excreție

Mesalamina absorbită este excretată în principal prin rinichi sub formă de acid N-acetil-5-aminosalicilic. Mezalamina neabsorbită este excretată în fecale.

După administrarea intravenoasă, se raportează că timpul de înjumătățire prin eliminare a mezalaminei este de aproximativ 40 de minute. După administrarea orală, valorile t½ terminale pentru mezalamină și acidul N-acetil-5-aminosaliciliclicic sunt de obicei de aproximativ 12 ore, dar sunt variabile, variind de la 2 la 15 ore.Există o mare variabilitate inter-subiect și intra-subiect în concentrațiile plasmatice ale mezalaminei și acidului N-acetil-5-aminosalicilic și în timpul de înjumătățire terminal al acestora după administrarea DELZICOL.

Populații specifice

Pacienți pediatrici

Datele pediatrice prezentate în secțiunea 12 provin din studiileclinice efectuate cu comprimate de mezalamină cu eliberare întârziată de 400 mg.DELZICOL este bioechivalent cu aceste comprimate de mezalamină cu eliberare întârziată.

Într-un studiu PK care a evaluat doze de 30, 60 și 90 mg/kg/zi demesalamină comprimate cu eliberare întârziată de 400 mg administrate de două ori pe zi timp de patrusăptămâni, valorile medii Cavg ale mezalaminei la pacienții pediatrici cu colită ulcerativă au variat de la aproximativ 400 ng/mL la 2100 ng/mL pe baza datelor de la toate nivelurile de doză.

Într-un studiu efectuat la pacienți cu colită ulcerativă pediatrică(Studiul 3), concentrațiile plasmatice medii ale mezalaminei (pe baza eșantionării rare)au fost de 820 până la 988 ng/mL la nivelul dozei mici (adică 1,2, 2,0 sau 2.4 g/zi, pe baza stratelor de greutate corporală de 17 până la mai puțin de 33 kg, 33 până la mai puțin de 54 kg și, respectiv, 54 până la 90 kg).

Toxicologie și/sau farmacologie animală

În studiile pe animale (șobolani, șoareci, câini), rinichiul a fost organul principal pentru toxicitate. (În cele ce urmează, comparațiile dintre dozele la animale și dozele recomandate la om se bazează pe suprafața corporală și pe o doză de 2,4 g/zi pentru o persoană de 60 kg.)

Mesalamina provoacă necroză papilară renală la șobolani la doze unice de aproximativ 750 mg/kg până la 1000 mg/kg (aproximativ de 3 până la 4 ori doza recomandată la om pe baza suprafeței corporale). Dozele de 170 și 360 mg/kg/zi (aproximativ de 0,7 și 1,5 ori doza umană recomandată pe baza suprafeței corporale) administrate la șobolani timp de șase luni au produs necroză papilară, edem papilar, degenerare tubulară, mineralizare tubulară și hiperplazie urotelială.

La șoareci, dozele orale de 4000 mg/kg/zi de mesalamină (aproximativ de 8 ori doza umană recomandată pe baza suprafeței corporale) timp de trei luni au produs nefroză tubulară, inflamație tubulo-interstițială multifocală/difuză și necroză papilară multifocală/difuză.

La câini, doze unice de 6000 mg (aproximativ de 8 oridoza umană recomandată pe baza suprafeței corporale) de tablete de mesalamină cu eliberare întârziată au produs necroză papilară renală, dar nu au fost fatale. Modificări renaleau apărut la câinii cărora li s-a administrat în mod cronic mesalamină la doze de 80mg/kg/zi (de 1,1 ori doza umană recomandată pe baza suprafeței corporale).

Studii clinice

Datele prezentate în secțiunea 14 provin din studii clinice efectuate cu comprimate de mesalamină cu eliberare întârziată. DELZICOL este bioechivalent cu aceste comprimate de mezalamină cu eliberare întârziată.

Tratamentul colitei ulcerative ușor până la moderat active

Două studii controlate cu placebo (studiile 1 și 2) au demonstrat eficacitatea comprimatelor de mezalamină cu eliberare întârziată la pacienții cu colită ulcerativă ușor până la moderat activă.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat pe 158 de pacienți (Studiul 1), dozele de mesalamină cu eliberare întârziată de 1,6 g/zi și 2,4g/zi timp de 6 săptămâni au fost comparate cu placebo. Sistemul de punctaj pentrudeterminarea eficacității tratamentului a inclus evaluarea frecvenței scaunelor, a sângerării rectale, a rezultatelor sigmoidoscopice, a evaluării funcționale a pacientului și a evaluării globale a medicului. La doza de 2,4 g/zi, 21 din 43 (49%) de pacienți care au utilizat comprimate de mesalamină cu eliberare întârziată au prezentat o îmbunătățire a aspectului nesmoidoscopic al intestinului, comparativ cu 12 din 44 (27%) de pacienți care au utilizat placebo (p = 0,048). În plus, un număr semnificativ mai mare de pacienți din grupul mezalamină comprimate cu eliberare întârziată 2,4 g/zi au prezentat o ameliorare a sângerării rectale și a frecvenței scaunelor. Doza de 1,6 g/zi nu a produs dovezi consistente de eficacitate.

Într-un al doilea studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 6 săptămâni, la 87 de pacienți (Studiul 2), tabletele de mesalamină cu eliberare întârziată, în doză de 4,8 g/zi, timp de 6 săptămâni, au determinat o ameliorare insigmoidoscopică la 28 din 38 (74%) pacienți, comparativ cu 10 din 38(26%) pacienți cu placebo (p mai mic de 0,001). De asemenea, un număr mai mare de pacienți din grupul temalamină comprimate cu eliberare întârziată 4,8 g/zi decât cei din grupul placeboau prezentat o ameliorare a simptomelor generale.

Doza de 4,8 d/zi nu este o doză aprobată pentrutratamentul colitei ulcerative ușor până la moderat active.

Pediatrie

Siguranța și eficacitatea mesalaminei comprimate cu eliberare întârziată de 400 mg la pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani pentru tratamentul colitei ulcerative active ușoare până la moderat sunt susținute de dovezile din studiile adecvate și bine controlate ale mesalaminei comprimate cu eliberare întârziată de 400 mg la adulți și de un singur studiu la pacienții pediatrici.

Un studiu randomizat, dublu-orb, de 6 săptămâni, cu 2 niveluri de doză de mesalamină comprimate cu eliberare întârziată de 400 mg (studiul 3) a fost efectuat la 82 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă ușoară sau moderat activă. Toți pacienții au fost împărțiți în funcție de categoria de greutate (17 până la mai puțin de 33 kg, 33 până la mai puțin de 54 kg și 54 până la 90 kg) și repartizați în mod aleatoriu pentru a primi o doză mică (1,2, 2,0 și 2,4 g/zi pentru categoria de greutate respectivă) sau o doză mare (2,0, 3,6 și 4,8 g/zi). Dozele au fost administrate la fiecare 12 ore.

Procentul de pacienți care au obținut succes pe baza scorului Mayo trunchiat (TM-Mayo) (bazat pe subpunctele de frecvență a scaunelor și de sângerare rectală ale scorului Mayo) și pe baza indicelui de activitate a colitei ulcerative pediatrice (PUCAI) (care a inclus evaluarea durerii abdominale, a sângerării rectale, a consistenței și frecvenței scaunelor, a prezenței mișcărilor intestinale nocturne și a nivelului de activitate) a fost măsurat după 6 săptămâni de tratament.Succesul bazat pe TM-Mayo a fost definit fie ca răspuns parțial (ameliorare față de valoarea inițială a subpunctajelor privind frecvența scaunelor sau sângerarea rectală, fără înrăutățire în celălalt caz), fie ca răspuns complet (atât frecvența scaunelor, cât și subpunctajele privind sângerarea rectală sunt egale cu 0). Succesul bazat pe PUCAI a fost definit fie ca răspuns parțial (reducere PUCAI mai mare sau egală cu 20 de puncte de la valoarea inițială până la săptămâna 6, cu un scor în săptămâna 6 mai mare sau egal cu 10), fie ca răspuns complet (PUCAI mai mic de 10 în săptămâna 6).

Au fost 41 de pacienți în grupul cu doză mică și 41 de pacienți în grupul cu doză mare care au primit cel puțin o doză de mesalaminedeliberare întârziată de 400 mg comprimate; 36 de pacienți din fiecare grup de doză au finalizat studiul. Pacienții au fost considerați eșecuri ale tratamentului dacă nu au obținut succes sau au abandonat tratamentul din cauza reacțiilor adverse sau a lipsei de eficacitate.

În săptămâna 6, 73,2% dintre pacienții din grupul cu doză mică,și 70,0% dintre pacienții din grupul cu doză mare au obținut succes, pe baza testuluiTM-Mayo; 34,1% dintre pacienții din grupul cu doză mică și 42,5% dintre pacienții din grupul cu doză mare au obținut răspuns complet. La săptămâna 6, 56,1% dintre pacienții din grupul cu doză mică și 55,0% dintre pacienții din grupul cu doză mare au obținut succes pe baza PUCAI; 46,3% dintre pacienții din grupul cu doză mică și 42,5% dintre pacienții din grupul cu doză mare au obținut un răspuns complet.

Doza mare nu a fost mai eficientă decât doza micăși nu este o doză aprobată .

Menținerea remisiunii colitei ulcerative

O analiză de eficacitate combinată a 4 studii de menținere a remisiunii a comparat comprimate de mesalamină cu eliberare întârziată, în doze de 0,8 g/zi până la 2,8g/zi, în doze divizate de la două ori pe zi până la patru ori pe zi, cusulfasalazina, în doze de 2 g/zi până la 4 g/zi. Succesul tratamentului a fost observat la 59 din 98 (59%) de pacienți care au utilizat comprimate cu eliberare întârziată de mesalamină și la 70 din 102 (69%) de pacienți care au utilizat sulfasalazină, o diferență nesemnificativă.

.