Degludec: noul analog de insulină ultra-lungă

În ciuda dovezilor care demonstrează importanța unui control strict al glicemiei în prevenirea complicațiilor cronice ale diabetului zaharat (DM), atingerea țintelor recomandate de Ghidurile Societăților de Diabet rămâne o sarcină dificilă. Printre motivele propuse pentru a explica această provocare clinică se numără factori legați de boală, cum ar fi natura progresivă a DM, și factori legați de pacienți, cum ar fi lipsa unei educații adecvate privind diabetul zaharat și, în consecință, aderența slabă la terapie și autocontrol. În plus, administrarea de insulină pe cale subcutanată are limitări intrinseci care, împreună cu profilul farmacocinetic (PK) al formulărilor de insulină, nu reproduc modelele fiziologice de secreție de insulină .

Terapia cu insulină a evoluat foarte mult în ultimii aproximativ 40 de ani; pornind de la preparatele de insulină impură de origine bovină și porcină, la cele înalt purificate (insuline monocomponente) și la insulina porcină umanizată, abia la sfârșitul anilor ’70, odată cu apariția tehnologiei ADN recombinant, insulina a putut fi biosintetizată. Tehnologia ADN recombinant a deschis calea pentru sinteza analogilor de insulină, molecule care conțin rearanjamente în poziția aminoacizilor pentru a modifica profilul PK al insulinei, imitând mai bine secreția de insulină prandială (analogi de insulină cu acțiune rapidă) și bazală (analogi de insulină cu acțiune prelungită) .

Prima încercare reușită de prelungire a acțiunii insulinei solubile de scurtă durată a fost legarea sa necovalentă de protamină, scăzându-i solubilitatea la pH fiziologic și întârziind absorbția sa din țesutul subcutanat, ceea ce a dus la insulina NPH (protamina neutră Hagedorn) cu acțiune intermediară. Adăugarea unor cantități variabile de săruri de zinc fără protamină reduce, de asemenea, solubilitatea insulinei și a dat naștere familiei de insuline Lente . Principalele dezavantaje asociate cu aceste formulări cu acțiune îndelungată sunt variabilitatea substanțială între pacienți și în interiorul pacientului, care reprezintă o mare parte din fluctuația glicemică zilnică ; variația marcată a efectului lor în funcție de sediu și de doză; și variabilitatea asociată cu amploarea resuspensiei înainte de injectare . Toate aceste limitări, combinate cu capacitatea inerentă a insulinoterapiei de a provoca hipoglicemie și creștere în greutate, au stimulat dezvoltarea noilor analogi ai insulinei, glargina și detemir. Glargina (IGlar) este un analog al insulinei di-arginilice al cărui punct izoelectric a crescut de la 5,4 spre un pH neutru, cu precipitare consecutivă la locul de injectare, absorbție întârziată și efect prelungit. Mecanismul de protragere a detemirului implică ștergerea Thr B30 și acilarea covalentă a Lys B29, care determină legarea reversibilă a insulinei la albumină, absorbție întârziată și efect prelungit .

Structura și proprietățile care stau la baza mecanismului de protragere a insulinei în formularea degludec

În timpul procesului de sinteză în celulele β pancreatice, moleculele de insulină se autoasociază în dimeri care, în prezența zincului, se asamblează în hexameri (compuși din trei dimeri dispuși în jurul a doi ioni de zinc) permițând stocarea eficientă în granulele secretorii. După exocitoză, diluția disociază imediat hexamerii în dimeri și apoi în monomeri biologic activi . Aceste proprietăți de formare și disociere a hexamerilor sunt exploatate pentru dezvoltarea farmaceutică a analogilor de insulină pentru a accelera sau încetini viteza cu care insulina părăsește locul de injectare subcutanată și ajunge în fluxul sanguin .

Noul analog de insulină ultra-lungă degludec (IDeg) are aceeași secvență de aminoacizi ca și insulina umană, cu excepția eliminării treoninei din poziția 30 a lanțului B (Des-B30, „De”) și a atașării, prin intermediul unui linker de acid glutamic („glu”), a unui diacid gras cu 16 atomi de carbon (diacid hexadecanoic, „dec”) la lizina din poziția 29 a lanțului B (Fig. 1). În formularea IDeg, prezența zincului și a resorcinolului determină formarea de hexameri, iar prezența zincului și a fenolului determină formarea de dihexameri. După injectarea IDeg, epuizarea fenolului favorizează autoasocierea dihexamerilor pentru a forma multihexameri liniari, care precipită în țesutul subcutanat (Fig. 2). Acilația lizinei B29 participă, de asemenea, la mecanismul de protragere, permițând legarea la albumina din fluxul sanguin, la fel ca insulina detemir . Dispersia lentă a ionilor de zinc din depozitul subcutanat permite o disociere treptată foarte previzibilă în monomeri de insulină, care se comportă exact ca insulina umană în ceea ce privește legarea și activarea receptorilor de insulină și efectele metabolice ulterioare. După injectarea IDeg, concentrațiile de insulină cresc imediat, dar ușor, atingând concentrația plasmatică maximă (Cmax) după 10-12 h; timpul de înjumătățire terminal mediu (t1/2) de 17-25 h este aproape dublu față de cel al IGlar, până acum cel mai longeviv analog de insulină cu acțiune prelungită (Fig. 1) .

În condițiile de solvent în formularea insulinei degludec, prezența zincului și a rezorcinolului determină formarea de hexameri, iar prezența zincului și a fenolului determină formarea de dihexameri (panoul superior). În țesutul subcutanat după injectarea insulinei degludec, epuizarea fenolului favorizează autoasocierea dihexamerilor pentru a forma multihexameri liniari, care vor precipita (panoul inferior). Barele negre dintre hexamerii degludec reprezintă modificarea acilă a LysB29. Adaptat din Referință (Steensgaard et al.)

Concentrațiile de IGDeg ating starea de echilibru după 2-3 zile de administrare o dată pe zi, fără a se mai acumula ulterior, deoarece, din acel moment, doza zilnică injectată este egală cu cantitatea zilnică de insulină eliminată atunci când se administrează doze echivalente repetate la intervale adecvate .

În ceea ce privește variabilitatea intraindividuală, analogii de insulină IGlar și detemir prezintă deja o variabilitate intra-subiect mai mică decât NPH, așa cum au demonstrat Heise et al. la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (T1D) distribuiți în trei grupe pentru a primi fiecare dintre aceste formulări cu durată lungă de acțiune (0,4 U/kg o dată pe zi în patru zile de studiu identice) în condiții de clamp euglicemic. Coeficientul de variație (CV) pentru parametrul farmacodinamic GIR-AUC (0-24h) (aria de sub curbă pentru ratele de perfuzie a glucozei de la 0-24 h) a fost de 68 % pentru NPH, 48 % pentru IGlar și 27 % pentru detemir . Heise și colab. au comparat, de asemenea, variabilitatea intraindividuală între IDeg și IGlar la pacienții cu T1D, acum în condiții de stare de echilibru (ceea ce ar putea explica rezultatele diferite observate pentru IGlar), în clampe de euglicemie de 24 h efectuate în a 6-a, a 9-a și a 12-a zi de tratament cu 0,4 U/kg din fiecare dintre preparatele de insulină. CV-ul pentru GIR-AUC (0-24h) a fost de 20 % pentru IDeg și de 82 % pentru IGlar (Fig. 3); această diferență este probabil legată de mecanismul lor distinct de protragere; multihexamerii IDeg de la locul de injectare se disociază lent pentru a elibera monomerii, în timp ce microprecipitatele IGlar formate la locul de injectare trebuie să se dizolve din nou înainte de absorbție, un proces inerent variabil.

Variabilitatea zilnică a efectului de scădere a glucozei – a insulinei degludec (IDeg) și a insulinei glargine (IGlar) pe parcursul a 24 de ore la starea de echilibru, așa cum reiese din coeficientul de variație (CV) pentru punctul final farmacodinamic (aria de sub curbă pentru ratele de perfuzie a glucozei de la 0-24 de ore). Adaptat din referința (Heise et al.)

Implicațiile clinice ale proprietăților farmacodinamice și PK menționate anterior ale IDeg la starea de echilibru sunt dozarea o singură dată pe zi, ceea ce duce la un vârf scăzut: raportul nadir și, prin urmare, la o variabilitate mai mică a acțiunii și la concentrații plasmatice mai puțin dependente în mod critic de momentul injecțiilor, permițând flexibilitate în stabilirea dozelor .

Programul de dezvoltare clinică (BEGIN)

Programul de dezvoltare clinică a IDeg a inclus 3 studii terapeutice exploratorii de scurtă durată (6-16 săptămâni) și 9 studii terapeutice de confirmare de durată mai mare (26-52 săptămâni). Obiectivele primare ale studiilor au fost de a confirma eficacitatea IDeg administrat o dată pe zi în controlul glicemiei (modificarea față de valoarea inițială a HbA1c). Tabelul 1 rezumă studiile efectuate în T2D (6 studii; n =2733 care au primit IDeg și n =1343 care au primit comparatori activi) și în T1D (3 studii; n =1104 care au primit IDeg și n =474 care au primit comparatori activi). Toate studiile de confirmare au fost randomizate, controlate, cu grupuri paralele, deschise, multicentrice, multinaționale și de tip treat-to-target, în care IDeg a fost comparat cu un comparator activ; 5 dintre studiile de confirmare (3 în T1D și 2 în T2D) au fost prelungite pentru perioade suplimentare de 26 sau 52 de săptămâni pentru a evalua siguranța pe termen lung. Un studiu în T1D și un studiu în T2D au inclus un al treilea braț de tratament în care IDeg a fost administrat dimineața și seara, în zile alternative (schema de dozare fixă flexibilă), cu scopul de a evalua impactul variației extreme de zi cu zi a intervalelor de dozare (de la 8-12 h la 36-40 h).

Criteriile de includere privind tratamentul antidiabetic și durata bolii (medie de 17,3 ani pentru T1D și de 10,5 ani pentru T2D) au asigurat faptul că toți subiecții au fost eligibili pentru tratamentul intensificat. Limitele HbA1c au fost de la 7,0 sau 7,5 la 10 sau 11,0 % (medie de 7,8 % pentru T1D și 8,4 % pentru T2D), iar limitele superioare pentru indicele de masă corporală (IMC) au fost de 35,0 pentru T1D și 40,0 kg/m2 pentru T2D (cu excepția studiului 3586, care a inclus subiecți asiatici, pentru care limita superioară a fost de 35,0 kg/m2 și a studiului 3672, în care limita superioară a fost de 45,0 kg/m2). Pacienții cu T2D naivi la insulină au început administrarea de insulină bazală o dată pe zi, în doză de 10 U/zi, în timp ce la subiecții insulino-tratați s-a recomandat un transfer de la o unitate la alta, cu ajustări efectuate la discreția investigatorului.

Modificările HbA1c observate în studiile terapeutice de confirmare sunt prezentate în Fig. 4; eficacitatea IDeg a fost demonstrată la pacienții cu T1D și T2D din diferite grupe de vârstă, IMC și etnice, precum și în asociere cu diferite DAO. Schema de dozare fixă flexibilă a fost la fel de eficientă ca IDeg dozat în fiecare zi, seara, atât la pacienții cu T1D, cât și la cei cu T2D. Frecvența hipoglicemiei nocturne confirmate a fost mai mică cu IDeg decât cu IGlar la T2D (Fig. 5), în timp ce la pacienții cu T1D nu s-au observat diferențe semnificative, această analiză a fost probabil afectată de numărul scăzut de episoade nocturne severe observate de-a lungul studiilor clinice .

Valorile medii ale HbA1c observate în cele 9 studii terapeutice de confirmare la momentul inițial și la sfârșitul studiului (EOT) pentru insulina degludec (IDeg) și comparatori (insulină glargin, cu excepția studiilor 3585 și 3580 ). FF: Program fix-flexibil; DAO: medicamente antidiabetice orale; T1D: diabet de tip 1; T2D: diabet de tip 2. Adaptat din Referința

Frecvența hipoglicemiei nocturne confirmate (între 00:01 și 5:59 dimineața) cu insulină degludec (IDeg) și comparatori (insulină glargin, cu excepția studiului 3580 ) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au participat la 6 studii terapeutice de confirmare. FF: program fix-flexibil; PYE: ani de expunere a pacienților; T1D: diabet de tip 1; T2D: diabet de tip 2. Adaptat din referința

Riscul de hipoglicemie la pacienții cu T2D a fost evaluat suplimentar într-o meta-analiză a 5 studii de confirmare (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) care a luat în considerare subgrupul de subiecți care au necesitat doze mari de insulină bazală (>60 U) la sfârșitul studiilor (n = 795 de pacienți care au primit IDeg versus n = 374 care au primit IGlar timp de 26 sau 52 de săptămâni). Pacienții din cele două brațe de tratament au obținut valori medii similare ale HbA1c (7,2 %), în timp ce glicemia plasmatică medie la jeun a fost semnificativ mai mică cu IDeg (115,4 mg/dl) decât cu IGlar (119,8 mg/dl, P = 0,04). Ratele mai scăzute ale episoadelor hipoglicemice globale confirmate și ale episoadelor hipoglicemice nocturne confirmate au fost observate cu IDeg în comparație cu IGlar (P < 0,01) .

S-au publicat recent rezultatele a 3 extinderi ale studiilor de confirmare. În studiul 3579 (BEGIN Once Long), 505 dintre cei 773 de pacienți T2D naivi la insulină randomizați au finalizat 104 săptămâni de studiu (studiu principal de 52 de săptămâni + perioadă de prelungire de 52 de săptămâni). HbA1c medie a scăzut de la 8,1 ± 0,8 % și 8,2 ± 0,8 % la momentul inițial la 7,0 ± 0,9 % și 6,9 ± 0,8 % la 104 săptămâni cu IDeg și, respectiv, IGlar. Ratele generale de hipoglicemie confirmată au fost similare între IDeg și IGlar atunci când s-a luat în considerare întreaga perioadă de studiu, dar hipoglicemia confirmată nocturnă a fost cu 43 % mai mică cu IDeg la sfârșitul celor 104 săptămâni (raport de rate de 0,57, interval de încredere de 95 % 0,40-0.81, P = 0,002), precum și hipoglicemia severă (RR de 0,31, 95 % IC 0,11-0,85, P = 0,023) .

În studiul 3583 (BEGIN Basal-Bolus tip 1), 469 dintre cei 629 de pacienți T1D randomizați au finalizat 104 săptămâni de studiu (studiu principal de 52 de săptămâni + perioadă de prelungire de 52 de săptămâni). HbA1c medie a scăzut de la 7,7 % la momentul inițial în ambele grupuri la 7,4 % și 7,5 % la 104 săptămâni cu IDeg și, respectiv, IGlar; aceste rezultate au fost obținute în condițiile în care pacienții din brațul de tratament IDeg au primit cu 12 % mai puțină insulină bazală și cu 9 % mai puțină insulină zilnică totală decât pacienții din brațul de tratament IGlar (P < 0,01). Ratele globale de hipoglicemie confirmată au fost similare între IDeg și IGlar atunci când s-a luat în considerare întreaga perioadă de studiu, dar hipoglicemia confirmată nocturnă a fost cu 25 % mai mică cu IDeg la sfârșitul celor 104 săptămâni (RR de 0.75, 95 % CI 0,59-0,95, P = 0,02) .

În cele din urmă, în cadrul studiului 3770 (BEGIN: Flex T1), schema de dozare fixă flexibilă a IDeg a fost comparată cu IDeg sau cu IGlar, ambele administrate zilnic la aceeași oră timp de 26 de săptămâni la pacienții cu T1D. În perioada de prelungire de 26 de săptămâni, toți pacienții cu IDeg au fost trecuți la un program liber-flexibil (Free-Flex; dozarea este permisă la orice oră din zi) și au fost comparați cu pacienții care au continuat cu IGlar. HbA1c medie a scăzut de la 7,7 % la momentul inițial în toate cele trei grupuri cu -0,40 %, -0,41 % și -0,58 % puncte procentuale cu IDeg Fixed Flexible, IDeg și, respectiv, IGlar, în săptămâna 26. La sfârșitul perioadei de prelungire, HbA1c a fost de 7,6 % în grupul de tratament IDeg Free Flex și de 7,5 % în grupul de tratament IGlar, iar dozele zilnice medii de insulină bazală, bolus și totală au fost mai mici cu 4 %, 18 % și, respectiv, 11 % cu IDeg Free Flex. Ratele de hipoglicemie confirmată și severă au fost similare între cele trei grupuri după 26 de săptămâni, dar hipoglicemia confirmată nocturnă a fost mai mică cu IDeg Fixed Flex decât cu IGlar (cu 40 %) și IDeg (cu 37 %). La săptămâna 52, hipoglicemia nocturnă confirmată a fost cu 25 % mai mică cu IDeg Free-Flex decât cu IGlar (P = 0,026) .

În ceea ce privește IDeg și hipoglicemia, un studiu dublu-orb randomizat și încrucișat care a utilizat pensa hipoglicemică în trepte a demonstrat că răspunsurile simptomatice și cognitive la hipoglicemia indusă, precum și timpul necesar pentru recuperarea glicemiei sunt similare între IDeg și IGlar, reasigurând profilul de siguranță al IDeg în ceea ce privește conștientizarea hipoglicemiei .

Utilizarea la populații speciale

Evaluarea profilului PK al IDeg după o singură doză la subiecți diabetici și non-diabetici care prezintă o funcție hepatică normală și insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh grad A), moderată (Child-Pugh grad B) sau severă (Child-Pugh grad C) nu a evidențiat diferențe în ceea ce privește ASC120-h a curbei concentrației plasmatice a IDeg în timp, în Cmax și în clearance-ul aparent (CL/F) pentru persoanele cu funcție hepatică afectată față de cele cu funcție hepatică normală. Diferențele în concentrațiile serice de albumină nu au interferat cu ASC 120-h .

PK a unei doze unice de IDeg a fost, de asemenea, evaluată la subiecții cu insuficiență renală cu sau fără DM (clearance-ul creatininei estimat prin formula Cockcroft și Gault: CLCR 50-80 ml/min , CLCR 30-49 ml/min , CLCR <30 ml/min sau boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă) în comparație cu subiecții cu funcție renală normală (CLCR >80 ml/min). Din nou, nu au fost observate diferențe în AUC120-h, în Cmax și în CL/F pentru indivizii cu funcție renală deficitară față de cei cu funcție renală normală . O posibilă explicație pentru aceste constatări este că, deși ficatul și rinichii participă la eliminarea insulinei, aceasta necesită, de asemenea, internalizarea receptorului de insulină în celulele țintă, un proces care ar putea fi mai predominant în cazul insulinelor legate de albumină, care nu sunt filtrate de rinichi la fel de ușor ca insulinele nelegate. Astfel, insuficiența hepatică și renală nu interferează semnificativ cu proprietățile PK ale acestor analogi de insulină .

În ceea ce privește populația vârstnică, au existat doar diferențe minore în proprietățile PK ale IDeg între subiecții tineri și vârstnici . O meta-analiză recentă a evaluat frecvența hipoglicemiei la 917 pacienți cu T1D și T2D ≥ 65 de ani care au participat la 7 studii de confirmare care au comparat IDeg și IGlar (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). În populația cumulată de pacienți cu T1D + T2D, ratele de hipoglicemie nocturnă confirmată au fost cu 35 % mai mici cu IDeg decât cu IGlar pentru întreaga perioadă de tratament (OR 0,65, IC 95 % 0,46-0,93, P < 0,05) .

Pe baza rezultatelor studiilor clinice, tipul, frecvența și severitatea reacțiilor adverse observate la pacienții vârstnici și la cei cu insuficiență renală sau hepatică nu sunt diferite de cele din populația generală .

.