Deficiența de folat

Frecvență

Statele Unite

Standardul actual de practică este că un nivel de folat seric mai mic de 3 ng/mL și un nivel de folat în globulele roșii (RBC) mai mic de 140 ng/mL pune o persoană la un risc ridicat de deficiență de folat. Nivelul de folat din RBC indică, în general, folatul stocat în organism, în timp ce nivelul de folat seric tinde să reflecte modificările acute ale aportului de folat.

Datele din National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 indică faptul că prevalența concentrațiilor scăzute de folat seric (< 6,8 nmol/L) a scăzut de la 16% înainte de fortificarea cu acid folic la 0,5% după fortificarea cu acid folic. La persoanele în vârstă, prevalența concentrațiilor serice ridicate de folat (>45,3 nmol/L) a crescut de la 7% înainte de fortificare la 38% după fortificare.

După studiile inițiale NHANES, subiecții din cohorta 2003-2006 au fost întrebați cu privire la utilizarea zilnică a suplimentelor, pentru a cuantifica mai bine aportul zilnic total de acid folic. S-a descoperit că 34,5% dintre participanți luau suplimente care conțineau acid folic. Anumite grupuri luau suplimente în exces, în timp ce alte grupuri primeau în continuare doze inadecvate. Participanții cu vârste cuprinse între 51 și 70 de ani au luat cele mai mari doze de acid folic (combinație de alimente și suplimente), 5% dintre ei depășind nivelul maxim tolerabil de aport. Două grupuri aveau cea mai mare probabilitate de a consuma folat inadecvat (sub doza alimentară recomandată): femeile de vârstă fertilă (17-19%) și femeile de culoare non-hispanice (23%). Autorii studiului au concluzionat că trebuie depuse eforturi atât pentru a monitoriza suplimentarea excesivă în anumite grupuri, cât și pentru a direcționa suplimentarea crescută în grupurile cu risc de deficiență.

Diverse studii au demonstrat că dozele mari de folat pot crește riscul de cancer. În mod specific, au fost observate riscuri crescute de cancer de prostată și colorectal. Cu toate acestea, în ciuda dovezilor experimentale care sugerează o creștere a riscului de evoluție a cancerului de sân, o comparație între 2 491 de cazuri de cancer de sân potrivite individual cu 2 521 de controale în cadrul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) a constatat că nivelurile plasmatice de folat nu au fost asociate în mod semnificativ cu riscul global de cancer de sân.

Este deosebit de îngrijorător faptul că grupurile care suplimentează excesiv sunt printre cele care prezintă cel mai mare risc de accelerare a creșterii malignității prin utilizarea excesivă a acidului folic, în timp ce multe dintre grupurile care nu suplimentează suficient sunt femei care ar putea conferi beneficiile suplimentării cu acid folic pentru un făt în curs de dezvoltare. În mod clar, suplimentarea cu acid folic continuă să fie o problemă importantă de îngrijire primară și de sănătate publică.

Internațional

Principal fiecare țară din emisfera vestică are o fortificare obligatorie a făinii cu acid folic, iar majoritatea țărilor europene au politici care recomandă suplimentarea cu acid folic înainte de concepție și pentru primele 3 luni de sarcină. S-a demonstrat că fortificarea făinii cu acid folic a dus la îmbunătățiri semnificative ale statusului de folat în rândul femeilor de vârstă reproductivă, în zonele în care deficitul de folat este ridicat.

Casey și colab. au examinat efectele pe o perioadă de 1 an ale unui program săptămânal gratuit de suplimentare cu fier și acid folic și de deparazitare la 52.000 de femei vietnameze de vârstă fertilă. Anchetatorii au colectat date demografice și probe de sânge și de scaun la momentul inițial și la 3 și 12 luni după implementarea programului.

Cele constatate au inclus o creștere medie a Hb de 9,6 g/L (P< 0,001) și o reducere a prezenței anemiei de la 37,5% dintre femei la momentul inițial la 19,3% la 12 luni. Deficitul de fier a fost, de asemenea, redus, de la 22,8% la momentul inițial la 9,3% la 12 luni, precum și infecția cu hookworm (76,2% la momentul inițial la 23,0%) în aceeași perioadă.

Mortalitate/Morbiditate

Manifestări hematologice

Deficitul de folați poate cauza anemie. Prezentarea constă de obicei în macrocitoză și leucocite polimorfonucleare (PMN) hipersegmentate. Constatări de laborator mai detaliate sunt discutate în secțiunea Bilanț.

Anemia progresează de obicei pe parcursul mai multor luni, iar pacientul nu exprimă de obicei simptome ca atare până când nivelul hematocritului ajunge la mai puțin de 20%. În acel moment, pot apărea simptome precum slăbiciune, oboseală, dificultăți de concentrare, iritabilitate, cefalee, palpitații și dificultăți de respirație. Mai mult, se poate dezvolta insuficiența cardiacă, având în vedere compensarea cardiacă de mare randament pentru scăderea oxigenării tisulare. La persoanele predispuse poate apărea angina pectorală din cauza solicitării crescute de muncă cardiacă. Tahicardia, hipotensiunea posturală și acidoza lactică sunt alte constatări frecvente.

Mai rar, vor apărea, de asemenea, neutropenia și trombocitopenia, deși, de obicei, nu va fi la fel de severă ca anemia. În cazuri rare, numărul absolut de neutrofile poate scădea sub 1000/mL și numărul de trombocite sub 50.000/mL.

Homocisteină serică crescută și ateroscleroză

Folatul în forma 5-metil THFA este un cosubstrat necesar metioninei-sintetază atunci când aceasta transformă homocisteina în metionină. Ca urmare, în scenariul deficitului de folat, homocisteina se acumulează. Mai multe studii clinice recente au indicat faptul că hiperhomocistinemia ușoară până la moderată este puternic asociată cu bolile vasculare aterosclerotice, cum ar fi boala coronariană (CAD) și accidentul vascular cerebral. În acest caz, hiperhomocistinemia ușoară este definită ca fiind o concentrație plasmatică totală de 15-25 mmol/L, iar hiperhomocistinemia moderată este definită ca fiind de 26-50 mmol/L.

Genest et al. au constatat că un grup de 170 de bărbați cu boală coronariană prematură au avut un nivel mediu semnificativ mai mare de homocisteină (13,7 ± 6,4). Într-un alt studiu, Coull și colab. au constatat că, în rândul a 99 de pacienți cu accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii (AIT), aproximativ o treime dintre aceștia prezentau un nivel ridicat de homocisteină.

Nivelurile crescute de homocisteină ar putea acționa ca un factor aterogen prin transformarea unei plăci stabile într-o leziune instabilă, potențial ocluzivă. Wang și colab. au constatat că la pacienții cu sindroame coronariene acute, nivelurile de homocisteină și de proteină-1 chemoatractivă a monocitelor (MCP-1) au fost semnificativ mai ridicate. MCP-1 este o chemokină caracterizată prin capacitatea de a induce migrarea și activarea monocitelor și, prin urmare, poate contribui la patogeneza bolii coronariene. Se crede că homocisteina are proprietăți aterogene și protrombotice prin mecanisme multiple.

Bokhari et al au constatat că, în rândul pacienților cu CAD, nivelul homocisteinei se corelează independent cu funcția sistolică ventriculară stângă. Mecanismul este necunoscut, dar se poate datora unui efect toxic direct al homocisteinei asupra funcției miocardice, separat de efectul său asupra aterosclerozei coronariene.

Deși mai multe studii observaționale au găsit o asociere pozitivă între nivelurile plasmatice ridicate de homocisteină și riscul crescut de ateroscleroză, studiile randomizate nu au putut demonstra utilitatea terapiei de reducere a homocisteinei pentru alte rezultate decât accidentul vascular cerebral. În cadrul studiului Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2, suplimentele care combină acidul folic și vitaminele B-6 și B-12 nu au redus riscul de evenimente cardiovasculare majore la pacienții cu boli vasculare. În mod similar, în studiul realizat de Bonaa et al, tratamentul cu vitamine B nu a redus riscul de boală cardiovasculară recurentă după infarctul miocardic acut.

În timp ce riscul de complicații cardiace nu a fost redus prin corectarea hiperhomocisteinemiei prin suplimentarea cu suplimente, mai multe studii au documentat o reducere a accidentelor vasculare cerebrale prin suplimentarea cu suplimente. Două meta-analize au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de accident vascular cerebral cu suplimentarea cu acid folic în doze mici (0,4-0,8 mg de acid folic zilnic).

Complicații ale sarcinii

Complicațiile posibile ale sarcinii secundare statusului de folat matern pot include avort spontan, dezlipire de placentă, malformații congenitale (de exemplu, defect de tub neural) și întârzieri severe de limbaj la descendenți. Într-o analiză a literaturii, Ray et al. au examinat 8 studii care au demonstrat asocierea dintre hiperhomocistinemie și abrupția/infarctul placentar. Deficitul de folat a fost, de asemenea, un factor de risc pentru dezlipirea/infarctul placentar, deși mai puțin semnificativ din punct de vedere statistic.

Diverse studii observaționale și controlate au arătat că defectele de tub neural pot fi reduse cu 80% sau mai mult atunci când suplimentarea cu acid folic este începută înainte de concepție. În țări precum Statele Unite și Canada, politica de îmbogățire pe scară largă a făinii cu acid folic s-a dovedit eficientă în reducerea numărului de defecte ale tubului neural.

Deși mecanismul exact nu este înțeles, un deficit relativ de acid folic poate exacerba o predispoziție genetică subiacentă la defecte ale tubului neural.

Într-un studiu observațional prospectiv din Norvegia, unde alimentele nu sunt îmbogățite cu acid folic, lipsa suplimentării cu acid folic de la 4 săptămâni înainte până la 8 săptămâni după concepție a fost asociată cu un risc crescut de întârziere severă a limbajului la copil la vârsta de 3 ani. Nu a fost raportată nicio asociere între suplimentarea cu acid folic și aptitudinile motorii grosiere.

Un studiu de cohortă prospectiv norvegian mai recent a reexaminat utilizarea de către mamă a acidului folic suplimentar înainte și în timpul sarcinii și a demonstrat o asociere între autismul copilului și lipsa suplimentării. Nu a existat nicio asociere între suplimentarea maternă cu acid folic și sindromul Asperger al copilului sau tulburarea pervazivă de dezvoltare-nu altfel specificată.

Efecte asupra substanțelor cancerigene

Starea scăzută de folat a fost asociată istoric cu o carcinogeneză sporită. Încă din 2002, autorii citau date epidemiologice și de laborator care demonstrau că aportul de acid folic era invers legat de riscul de cancer de colon. Mecanismele propuse prin care deficitul de acid folic a dus la o carcinogeneză crescută au inclus rupturi cromozomiale datorate încorporării masive de uracil în ADN-ul uman. și rupturi ale șirurilor de ADN și hipometilarea în cadrul genei P53.

Mai recent, o serie de studii au demonstrat că suplimentarea cu acid folic poate crește de fapt riscul de cancer.

Un studiu clinic controlat randomizat din 1994-2004 care a examinat utilizarea acidului folic pentru prevenirea adenoamelor colorectale nu numai că a demonstrat că suplimentarea cu acid folic nu a redus riscul de adenom colorectal, dar a sugerat că această suplimentare poate crește riscul de neoplazie colorectală. Acest studiu a demonstrat că suplimentarea cu acid folic a crescut riscul de a avea 3 sau mai multe adenoame.

Anterior acestui studiu, autorii observaseră o creștere a ratei de carcinoame colorectale în Statele Unite și Canada în anii 1990, care a fost legată temporal de implementarea politicilor guvernamentale de suplimentare obligatorie a acidului folic. Aceștia au emis ipoteza că adăugarea suplimentelor de acid folic în dietele americane și canadiene a fost cel puțin în parte responsabilă de creșterea numărului de cancere colorectale.

Concluzii similare au fost trase de autorii care au studiat o creștere a ratelor cancerelor colorectale după un program de fortificare cu acid folic în Chile. Suplimentarea cu acid folic a fost, de asemenea, implicată în dezvoltarea cancerului de prostată, iar cercetătorii biochimiști au demonstrat că creșterea nivelului de acid folic a dus la scăderea dependentă de doză a reglementării genelor supresoare de tumori în cancerul de sân.

La pacienții cu boală inflamatorie intestinală, totuși, suplimentarea cu acid folic poate reduce riscul de cancer colorectal. O revizuire sistematică și o meta-analiză a 10 studii care au raportat 4517 pacienți a constatat un efect protector general pentru suplimentarea cu acid folic asupra apariției cancerului colorectal la această populație, cu un raport de risc cumulat de 0,58 (interval de încredere de 95%, 0,37-0,80).

Dezbaterea privind siguranța suplimentării pe scară largă a acidului folic va continua cu siguranță în literatura medicală în anii următori. Trebuie avut grijă să se asigure că indivizii nu consumă o cantitate de acid folic mai mare decât cea recomandată în alimentație, iar o atenție specială trebuie acordată pacienților cu antecedente de adenoame colorectale și celor cu risc ridicat de cancer.

Efecte asupra funcției cognitive

Diverse studii au arătat că un nivel ridicat de homocisteină se corelează cu declinul cognitiv. În studiul clasic al lui Herbert, în care un subiect uman (el însuși) a fost în deficit indus de folat prin restricție alimentară, el a observat că efectele asupra SNC, incluzând iritabilitate, uitare și insomnie progresivă, au apărut în 4-5 luni. În mod interesant, s-a raportat că toate simptomele SNC au dispărut în 48 de ore după administrarea orală de folat.

Nivelul scăzut de folat și nivelul ridicat de homocisteină reprezintă un factor de risc pentru declinul cognitiv la adulții vârstnici cu funcții înalte, iar nivelul ridicat de homocisteină este un predictor independent al tulburărilor cognitive în rândul pacienților geriatrici cu ședere pe termen lung.

Mecanicist vorbind, teoria actuală propune că folatul este esențial pentru sinteza S- adenozilmetioninei, care este implicată în numeroase reacții de metilare. Acest proces de metilare este esențial pentru bazele biochimice ale unei bune funcționări neuropsihiatrice.

În ciuda asocierii dintre nivelul ridicat de homocisteină și funcția cognitivă deficitară, terapia de reducere a homocisteinei prin suplimentarea cu vitaminele B-12 și B-6 nu a fost asociată cu îmbunătățirea performanțelor cognitive după doi ani într-un studiu dublu-orb, randomizat, la adulți sănătoși în vârstă cu niveluri ridicate de homocisteină.

Demografie legată de sex și vârstă

Femeile gravide prezintă un risc mai mare de a dezvolta deficiență de folat, din cauza cerințelor crescute.

Certe persoane în vârstă pot fi, de asemenea, mai susceptibile la deficiență de folat, ca urmare a predispoziției lor la modificări ale stării mentale, a izolării sociale, a aportului scăzut de legume cu frunze și fructe, a malnutriției și a afecțiunilor medicale comorbide. Cel mai mare risc pare să fie în rândul populațiilor cu venituri mici și al persoanelor vârstnice instituționalizate; riscul este mai mic în rândul populației vârstnice cu viață liberă. De fapt, analiza cohortei NHANES 2003-2006 a arătat că adulții în vârstă de peste 50 de ani sunt cei mai predispuși la suprasuplimentarea cu acid folic datorită consumului atât de alimente fortificate, cât și de suplimente care conțin acid folic.

Un studiu efectuat pe 2922 de copii dintr-un studiu de cohortă bazat pe populație a evidențiat o asociere între un aport timpuriu ridicat de acid folic și o greutate corporală și un indice de masă corporală (IMC) mai mici. Acest lucru necesită investigații suplimentare.