Deferoxamina

Antidot

Deferoxamina este un chelator relativ selectiv al fierului produs de organismul Streptomyces pilosus și este antidotul de elecție pentru intoxicațiile grave cu fier. Orientările privind utilizarea DFO, calea de administrare, durata tratamentului și dozajul nu sunt clare, deși recomandările generale pot fi desprinse din experiența clinică și din mai multe studii30,31,36 (Caseta 72-1).

DFO se combină cu fierul pentru a forma complexul fier-DFO cunoscut sub numele de ferrioxamină, care este apoi excretat prin rinichi. Ferrioxamina dă urinei culoarea „vin rose” descrisă în mod clasic, care de fapt este portocalie până la maro roșiatic. DFO are un volum de distribuție de 0,6 L/kg și un timp de înjumătățire de 10 până la 30 de minute și este metabolizat rapid în ficat în produse inactive. Se leagă de fier într-un raport molar de 1:1, 100 mg de DFO legând 9 mg de fier. Ferrioxamina are un volum de distribuție de 0,2 L/kg. DFO se leagă de fierul liber circulant în stare ferică. DFO chelează, de asemenea, fierul feric din feritină și hemosiderină. DFO nu leagă fierul prezent în hemoglobină, mioglobină, transferrină sau citocromi. Cu toate acestea, există alte mecanisme care sunt probabil responsabile pentru efectul protector al DFO; deoarece are un volum de distribuție de 0,6 L/kg (ceea ce indică difuzie intracelulară), probabil că se leagă atât de fierul citosolic, cât și de cel intramitocondrial, prevenind leziunile mitocondriale.

Indicațiile pentru terapia de chelatare cu DFO sunt: (1) concentrația maximă de fier seric mai mare sau egală cu 500 μg/dL; (2) toxicitate clinică semnificativă (de ex, simptome gastrointestinale severe, stare mentală alterată, acidoză metabolică, hipoperfuzie, instabilitate cardiovasculară); și (3) antecedente de ingestie semnificativă și o radiografie abdominală care demonstrează un număr semnificativ de pastile în ciuda încercărilor de decontaminare gastrointestinală. Pacienții cu concentrații maxime de fier între 350 și 500 μg/dl trebuie evaluați pentru terapia de chelatare în mod individual; prezența unor simptome clinice semnificative impune tratamentul.

În trecut, un test de provocare DFO pozitiv a fost propus ca o indicație pentru terapia de chelatare, în special în mediile în care nivelurile concentrației de fier nu pot fi obținute cu ușurință. Acest test a fost realizat prin administrarea unei doze intramusculare de DFO și apoi observarea urinei pentru culoarea trandafirie vin. Capacitatea de a detecta această modificare a culorii urinei este subiectivă, este calitativă și necesită probe de urină prechelare pentru comparație. Mai multe studii au constatat că această modificare a culorii urinei este un marker insensibil pentru prezența unor concentrații serice de fier semnificativ crescute sau a unei intoxicații grave cu fier.18,37 Astfel, absența urinei vin rose nu exclude o intoxicație severă cu fier. Prin urmare, testul de provocare cu DFO nu mai este recomandat ca ghid pentru a determina necesitatea unei terapii de chelatare suplimentare.

Deși DFO poate fi administrat intravenos, intramuscular sau subcutanat, metoda preferată pentru tratamentul intoxicației acute cu fier este o perfuzie intravenoasă continuă. Datorită timpului de înjumătățire scurt al DFO, a beneficiilor unei expuneri constante atât la fierul liber circulant, cât și la fondul de fier labil, această cale este mai avantajoasă. S-a demonstrat, de asemenea, că administrarea intravenoasă de DFO este mai eficientă în eliminarea fierului decât administrarea intramusculară.

DFO trebuie administrat la o rată inițială de 15 mg/kg/oră. A existat o dezbatere considerabilă cu privire la doza maximă de DFO care ar trebui administrată. Aceasta rezultă din preocupările legate de hipotensiunea indusă de DFO și de posibila sa relație cu apariția sindromului de detresă respiratorie a adultului.38 Deși prospectul precizează că doza maximă trebuie să fie de 6 g/zi, au existat numeroase cazuri în care doze de până la 35 până la 45 mg/kg/oră sau 16 până la 20 g/zi au fost administrate la pacienți grav bolnavi fără complicații.39 Factorul limitativ în utilizarea DFO este apariția hipotensiunii; dozajul trebuie titrat în funcție de răspunsul pacientului și de apariția efectelor secundare. În cazul intoxicației severe, poate fi necesară susținerea tensiunii arteriale cu lichide și vasopresoare pentru a administra DFO în doze mari. Dozarea DFO se bazează pe cantitatea de „fier liber”; teoretic, deci, dozele mai mari ar trebui să fie administrate în primele 24 de ore. Unii cercetători au recomandat bolusuri intermitente de DFO sau o „doză de încărcare” inițială, urmată de o rată de perfuzie redusă.40 Este necesară o hidratare adecvată înainte și în timpul tratamentului cu DFO, deoarece administrarea acută de DFO poate scădea rata de filtrare glomerulară.41

Durata tratamentului cu DFO este variabilă, iar orientările publicate pentru întreruperea tratamentului cu DFO sunt vagi, fiind uneori înșelătoare sau nesusținute de date științifice. Criteriile raționale de întrerupere a tratamentului cu DFO sunt: (1) dispariția semnelor și simptomelor clinice ale intoxicației sistemice cu fier, în special acidoza anion-gap și șocul; (2) dispariția pastilelor de fier radioopac pe radiografiile abdominale repetate; și (3) revenirea la o culoare normală a urinei dacă inițial a fost prezentă urina de culoare vin rose. Unii cercetători au pledat pentru utilizarea raportului fier-creatinină din urină pentru a determina punctul final al chelației; cu toate acestea, această măsurătoare necesită o validare clinică suplimentară și nu este disponibilă în majoritatea mediilor clinice.42

Efectele adverse potențiale ale administrării de DFO în intoxicația acută cu fier sunt hipotensiunea, erupția cutanată și sepsisul cu Yersinia enterocolitica. Deși mecanismul hipotensiunii este necunoscut, aceasta poate fi cauzată de eliberarea de histamină și este legată de viteza de perfuzie a DFO. Rata maximă de administrare înainte de apariția hipotensiunii este raportată la 45 mg/kg/oră; rapoartele la om au demonstrat rate de perfuzie de până la 35 mg/kg/oră fără hipotensiune.43 A fost raportată septicemie cu Yersinia enterocolitica la pacienții care au primit tratament cu DFO.44,45 DFO acționează ca un siderofor, furnizând fier bacteriei și crescând astfel virulența acesteia. Orice pacient care se prezintă cu febră, greață, diaree sau simptome pulmonare în timpul sau după terapia cu DFO necesită o evaluare a infecției, inclusiv hemoculturi și culturi de scaun pentru acest agent patogen.

Fuziunea continuă de DFO pentru o perioadă mai mare de 24 de ore a fost asociată cu apariția sindromului de detresă respiratorie la adulți.38 Cu toate acestea, validitatea acestei asocieri rămâne controversată, deoarece s-a raportat că intoxicația cu fier în sine provoacă sechele pulmonare similare. Mecanismul de acțiune pentru acest efect advers este postulat a fi producerea de radicali liberi în plămâni după o expunere prelungită la DFO. Cu toate acestea, fierul poate genera, de asemenea, radicali liberi care sunt capabili să producă leziuni alveolare. Posibilitatea de a produce sindromul de detresă respiratorie a adultului la un pacient cu intoxicație gravă cu fier nu ar trebui să limiteze utilizarea DFO. Terapia de susținere agresivă, monitorizarea atentă și întreruperea corespunzătoare a tratamentului cu DFO ar trebui să prevină această complicație. Un autor a sugerat administrarea perfuziei inițiale de 24 de ore de deferoxamină continuă, urmată de o alternanță de 12 ore de perfuzie de DFO cu o pauză de 12 ore pentru a permite excreția ferrioxaminei.

Aceleași orientări pentru administrarea DFO ar trebui să fie aplicate pacientei gravide, fără a fi îngrijorată de efectele adverse ale DFO asupra fătului. Studiile pe animale și la om au demonstrat că nici cantitățile toxice de fier și nici DFO nu traversează placenta.46,47 Moartea fetală rezultă din moartea mamei, nu din efectele fierului sau DFO asupra fătului.

Un nou chelator oral al fierului, 1,2-dimetil-3-hidroxipirid-4-one (L1, deferiprone) este în curs de investigare pentru tratamentul pacienților cu suprasolicitare cronică de fier.48 Recent, deferiprona orală s-a dovedit a fi eficientă în reducerea mortalității într-un model de otrăvire acută cu fier la rozătoare.49 Siguranța și eficacitatea sa în supradozajul cu fier la om nu au fost studiate.

.