Consultați articolele recente

Abstract

Glioblastomul (GBM) rămâne o boală incurabilă cu o supraviețuire generală slabă. În ciuda cercetărilor extinse în studiile clinice, temozolomida rămâne singurul agent terapeutic care a îmbunătățit supraviețuirea pacienților în ultimii 50 de ani. Aceasta în ciuda faptului că a oferit doar o creștere modestă de 2,5 luni a supraviețuirii mediane. Rezistența la terapiile tradiționale a devenit un semn distinctiv al GBM, din cauza peisajului său molecular complex și nedeterminat. Studiile sugerează în prezent că GBM este o boală cu subtipuri genetice și necesită abordări personalizate pentru îngrijirea terapeutică. Strategii suplimentare pentru tratamentul GBM implică vizarea neovascularizării asociate tumorii. În timp ce primele încercări de atenuare a vascularizației tumorale cu anti-VEGF nu au fost încununate de succes, studiile se îndreaptă acum către alți factori angiogenici și noi mecanisme de neovascularizare care nu au fost încă explorate. O schimbare în direcția înțelegerii mecanismelor moleculare și biologice ale patogenezei GBM reprezintă o nouă strategie promițătoare pentru tratament. Aici evidențiem unele dintre evoluțiile majore pentru profilarea genetică și terapia anti-neovascularizare.

Introducere

Glioblastomul (GBM) este cel mai frecvent gliom și unul dintre cele mai debilitante cancere umane . Deși relativ neobișnuit, GBM este asociat cu o morbiditate și o mortalitate disproporționată în populație, cu o supraviețuire mediană de 12-15 luni datorită recurenței tumorale inevitabile . Din punct de vedere clinic, majoritatea pacienților prezintă GBM primar de novo (~90%), puțini pacienți evoluând de la un gliom de grad inferior la GBM secundar . Examinarea histopatologică a GBM primare și secundare sunt în mare parte imposibil de distins, deși GBM secundar este de obicei diagnosticat la o vârstă mai tânără și se asociază cu un prognostic mai favorabil. Distincția dintre prezentările clinice se datorează în primul rând semnăturilor moleculare distincte care se crede că guvernează tumorigeneza fiecărui subtip . În ciuda acestor diferențe clinice și moleculare, toți pacienții sunt tratați cu același standard agresiv de îngrijire care constă în rezecție maximă, chimioradioterapie concomitentă și chimioterapie adjuvantă pe bază de temozolomidă pentru GBM nou diagnosticat . Starea O6-metilguanin-ADN metiltransferazei (MGMT) este efectuată în mod obișnuit pentru a evalua răspunsul unui pacient la temozolomidă, cu beneficii minime sau inexistente la pacienții care nu prezintă această metilare . Deși pacienții mai tineri și cazurile secundare de GBM răspund mult mai bine la tratamentul standard, răspunsul la tratament depinde în mare măsură de peisajul genetic al tumorii .

Reevaluarea abordărilor privind cercetarea terapiei Glioblastomului

Cu mai mult de un secol de cercetări efectuate în domeniul GBM, au existat puține progrese în tratamentul GBM. Îmbunătățirile recente în tehnicile chirurgicale și modalitățile de neuroimagistică au îmbunătățit îngrijirea tumorii și luarea deciziilor de tratament, dar au oferit un impact minim asupra supraviețuirii pacienților . Chiar și agentul chimioterapeutic temozolomida, care este considerat în mod obișnuit ca fiind cel mai important progres din ultimii 50 de ani, a oferit o îmbunătățire mediană minoră a supraviețuirii de 2,5 luni cu un standard optim de îngrijire . În situațiile clinice din lumea reală, majoritatea pacienților nu beneficiază de standardul complet de tratament din cauza factorilor de prognostic nefavorabili și a preocupărilor legate de citotoxicitatea chimioterapiei, în special la pacienții vârstnici . Sunt disponibile tratamente alternative aprobate de FDA pentru GBM nou diagnosticate, inclusiv utilizarea nitrozourilor, deși utilizarea acestor agenți rămâne controversată în lipsa unui standard de tratament stabilit. Lipsa de progrese în ceea ce privește terapia GBM a condus la studii clinice extinse pentru a determina noi abordări terapeutice . Rezultatele acestor studii nu au fost încurajatoare, temozolomida fiind singurul agent terapeutic care a demonstrat eficacitate clinică . Rata scăzută a descoperirilor din studiile clinice poate fi atribuită în mare parte biologiei complexe a GBM, ceea ce o face foarte refractară la tratamentele nespecifice standard . Este necesar să se renunțe la studiile clinice bazate pe chimioterapie, care nu abordează etiologia subiacentă a bolii și care, de obicei, sunt asociate cu o toxicitate ridicată pentru pacienți . Descoperirile recente ale factorilor de prognostic pentru pacienți demonstrează importanța fiziopatologiei GBM în răspunsul la tratament . Succesul unor astfel de abordări a fost demonstrat de terapiile care vizează cancerele mamare cu HER2-amplificare, leucemia mieloidă cronică (LMC) cu translocație BCR-ABL, melanomul mutant BRAF și alți promotori tumorali specifici cancerului . Prin vizarea căilor care promovează progresia GBM există potențialul de a oferi răspunsuri clinice semnificative fără a crește povara asupra calității vieții pacientului.

Alterările genomice definesc glioblastomul

Profilarea timpurie a GBM la nivelul genomului a demonstrat o heterogenitate genomică remarcabilă în cadrul tumorii, sugerând existența unor subclase moleculare care pot avea un impact clinic asupra tratamentului . Grupul de la Cancer Genome Atlas (TCGA) și-a propus să caracterizeze în mod extensiv peisajul genomic al GBM și să identifice principalele modificări genomice care cauzează cancerul . Studiul a identificat alterări majore ale căii receptorului tirozin-kinazei (RTK)/RAS/PI3K, pe lângă mutațiile p53 și RB. Mutațiile de activare sau amplificarea EGFR a fost cea mai frecventă alterare care s-a dovedit a fi exprimată în 57,4% din cazurile de GBM și a câștigat mult interes ca motor principal al proliferării și supraviețuirii tumorilor. Mai mult decât atât, 50% dintre tumorile GBM cu o amplificare a EGFR adăpostesc o variantă EGFR (EGFRvIII) cu o deleție in frame a exonilor 2-7, ceea ce duce la o activare constitutivă și la o mai bună semnalizare RAS/PI3K. Mutațiile în PI3K (25,1 %) și delețiile/mutațiile în PTEN (41 %) au fost, de asemenea, frecvent întâlnite și au fost raportate ca fiind reciproc exclusive, 59,4 % din GBM prezentând una sau alta . Aceste modificări genomice reafirmă o asociere puternică între căile RTK/RAS/PI3K și tumorigeneza.

Rețeaua de cercetare TCGA a identificat, de asemenea, mutații în calea p53, și anume amplificarea MDM1/2/4 (15,1%) și mutații homozigote de deleție sau inactivare în TP53 (27,9%) . În calea de semnalizare RB au fost identificate mutații homozigote de deleție sau inactivare în CDKN2A/CDKN2B (61%), RB1 (7,6%) și amplificarea CDK4/6 (15,5%). În general, s-au găsit modificări de semnalizare în semnalizarea RTK/RAS/PI3K în 90% din cazuri, în căile p53 în 86% din cazuri și în semnalizarea RB în 79%, sugerând o componentă genetică comună la majoritatea tumorilor GBM.

Identificarea mutațiilor IDH în GBM a permis diferențierea între ceea ce până atunci fusese identificat doar ca GBM primar și secundar histopatologic . Mutațiile IDH1 au fost identificate în peste 80% din gliomii de gradul II și III și au fost conservate în timpul transformării în GBM secundar . În schimb, mutațiile IDH în GBM primare sunt rare, apărând în mai puțin de 5% din cazuri, majoritatea fiind asociate cu o vârstă mai tânără și cu profiluri genetice mai asemănătoare cu GBM secundar. Mutațiile IDH sunt considerate a fi un inițiator timpuriu al tumorigenezei, iar evoluția spre GBM secundar necesită alte modificări genomice. Majoritatea cazurilor de GBM secundar prezintă mutații IDH1 și TP53, în timp ce GBM primar este cel mai frecvent asociat cu amplificarea EGFR și pierderea funcției PTEN. Această caracterizare moleculară a fost extinsă în continuare la patru subtipuri de GBM: proneurală, neurală, clasică și mezenchimală, fiecare dintre acestea având o linie de diferențiere specifică și un rezultat prognostic propriu. În timp ce aceste constatări prezintă o oportunitate unică pentru o terapie individualizată specifică subtipului, studii recente au raportat o schimbare proneurală-mesenchimală în urma iradierii, contribuind la radiorezistență . Plasticitatea inerentă a GBM evidențiază necesitatea unui tratament individualizat și scoate în evidență unele dintre limitările studiilor clinice actuale. Prin identificarea modificărilor genetice induse de tratament, pacienții ar putea beneficia de o terapie adaptată adaptivă și specifică, cu rezultate clinice îmbunătățite.

Identificarea mai multor semnături genetice pentru tumorigeneza GBM subliniază complexitatea bolii și obstacolele în calea tratamentului. În timp ce diagnosticul și tratamentul actual sunt standard indiferent de subtipul molecular, dezvoltarea cu succes a unor noi ținte terapeutice va trebui să țină cont de diferențele celulare intrinseci care reglează comportamentul GBM.

Explorarea neovascularizării ca țintă terapeutică

Tumorile GBM sunt printre cele mai puternic vascularizate dintre toate tumorile maligne solide și se disting de tumorile de grad inferior prin necroză și hiperplazie microvasculară . Această clasificare histopatologică este independentă de morfologia celulelor tumorale și are un grad exagerat de putere prognostică, sugerând că acestea sunt legate mecanic de progresia tumorală . Tumorile au nevoie de un aport adecvat de sânge pentru creștere și supraviețuire, prin urmare, neovascularizația reprezintă o țintă terapeutică promițătoare . Vizavi de vasculatura tumorală activată în mod anormal are avantajul suplimentar de a depăși multe probleme asociate cu chimioterapia, cum ar fi rezistența tumorală, nivelurile ridicate de citotoxicitate și lipsa unei distribuții eficiente . Prin urmare, a existat un mare interes în studiul angiogenezei, care se consideră a fi un mediator cheie al hiperplaziei microvasculare în toate formele de cancere vasculare .

Succesul terapiei antiangiogenice pentru cancerul colorectal metastatic, a accelerat aprobarea de către FDA a Bevacizumabului (Avastin®) în 2009 pentru utilizarea în GBM în urma unui studiu clinic necontrolat de fază II GBM . Bevacizumab este un anticorp monoclonal care vizează angiogeneza prin inhibarea ligandului VEGF. Deși există mai multe căi de semnalizare implicate în angiogeneză, VEGF a fost cel mai studiat și a fost raportat în probele de plasmă și tumori obținute de la pacienții cu GBM, unde supraexprimarea sa a fost corelată cu un prognostic mai slab . În ciuda promisiunii timpurii că bevacizumab va revoluționa tratamentul GBM, toate studiile clinice nu au reușit să îmbunătățească supraviețuirea generală atât pentru GBM nou diagnosticat, cât și pentru GBM recurent . Motivele acestei lipse de eficacitate rămân controversate, însă niciun studiu nu a demonstrat o specificitate a bevacizumabului pentru vascularizația asociată tumorii. Studiile clinice mai recente au investigat eficacitatea capcanelor VEGF, a inhibitorilor de kinază VEGFR și a anticorpilor monoclonali pentru GBM recurent . Aceste studii clinice au fost, de asemenea, dezamăgitoare ca agenți unici sau concomitenți care nu au produs nicio îmbunătățire a supraviețuirii globale. Progresul păgubos al acestor inhibitori antiangiogenici sugerează cu tărie că există căi alternative pentru neovascularizarea indusă de tumori în GBM, care necesită o înțelegere mai cuprinzătoare a mecanismelor care stau la baza acestora.

FGF-2 este un alt contributor important la angiogeneză prin promovarea proliferării și migrării celulelor endoteliale . Deși rolul său în dezvoltarea vasculară timpurie rămâne controversat, studiile in vivo GBM cu FGFR2 sau FGFR1 dominant-negativ au inhibat dezvoltarea tumorii gliomatoase C6 la șobolani și au scăzut densitatea microvaselor . S-a constatat, de asemenea, că un nou inhibitor 2,5DHPS care vizează FGF a inhibat puternic invazia GBM și a suprimat angiogeneza asociată într-un model de gliom C6 ortotopic la șobolani . Aceste studii timpurii sugerează un mecanism potențial al FGF-2 în vascularizarea GBM.

Printre celelalte citokine de angiogeneză bine caracterizate, s-a demonstrat că semnalizarea TGF-β are un rol cheie în modularea microvasculară și este amplificată în tumorile GBM, ceea ce conferă un prognostic mai slab. Mutațiile genetice ale receptorului TGF-β de tip I ALK1 și ale receptorului său accesoriu endoglin cauzează la om afecțiunea vasculară telangiectazia hemoragică ereditară (HTT), care se caracterizează prin malformații arteriovenoase în organe . Deleția specifică celulelor endoteliale a ALK1 și a endoglinei in vivo recapitulează complet anomaliile vasculare observate în HHT, subliniind importanța semnalizării TGF-β în dezvoltarea vasculară . Pierderea ID1, în aval de semnalizarea TGF-β/ALK1 în celulele endoteliale tumorale GBM, are ca rezultat scăderea reglementării mai multor gene proangiogenice cheie, oferind potențialul unor căi angiogenice multiple . În micro-mediul GBM, endoglina a fost identificată ca un marker sensibil al formării vaselor de sânge angiogenice și se asociază cu o supraviețuire mai slabă a pacienților . Studiile actuale sugerează un rol important al semnalizării TGF-β/ALK1 în angiogeneza tumorală și sunt necesare studii suplimentare ale rolului său în patobiologia GBM pentru a-i valorifica potențialul .

În ciuda interesului manifestat de inhibitorii angiogenici în ultimul deceniu pentru tratamentul GBM, puține studii au examinat pe deplin contribuția căilor independente de angiogeneză la neovascularizare. Cooptarea vasculară și vasculogeneza de novo au fost ambele raportate în GBM . Se bănuiește că posibile legături moleculare între căile hipoxice și cele ale angiopoietinei ar putea media cooptarea vasculară a GBM și au fost descrise anterior ca fiind o etapă inițială a vascularizării GBM . S-a identificat, de asemenea, că diferențierea celulelor circulante derivate din măduva osoasă (BMDC) contribuie la vasculogeneza GBM. La șoarecii mutanți Id1 s-a observat că defectele angiogenetice inhibă creșterea xenogrefele tumorale PTEN+/-. Acest fenotip a fost parțial salvat de BMDC-uri. Cu toate acestea, alte studii au arătat doar o contribuție minoră a BMDC la vasculatura GBM în urma inhibării VEGF . Rămâne de stabilit dacă BMDC reprezintă o nouă țintă pentru terapia GBM.

Un mecanism recent identificat de vascularizare a gliomului implică formarea de rețele de vase perfuzabile de către celulele tumorale . Aceste structuri sunt complet lipsite de celule endoteliale și au fost denumite mimare vasculogenă (VM), ca urmare a capacității lor de a crea pseudo canale vasculare de novo . Din punct de vedere histologic, structurile VM sunt confirmate de modele vasculare PAS+ CD31/CD34-. Caracterizarea moleculară suplimentară a acestor celule tumorale demonstrează expresia genelor asociate celulelor endoteliale care recapitulează dezvoltarea embrionară a vasculogenezei. Aceste observații au condus la cele patru caracteristici definitorii ale VM: 1) canalele vasculare modelate ale tumorilor agresive și primare sunt diferite de vasele angiogenice derivate din endoteliu; 2) celulele tumorale foarte invazive, dar nu și cele slab invazive, au capacitatea intrinsecă de a forma canale vasculare modelate în absența endoteliului; 3) celulele tumorale care generează aceste modele sunt foarte plastice și exprimă în mod aberant gene asociate cu celulele stem embrionare; și 4) generarea acestor canale vasculare modelate este o cale nouă de generare a microcirculației. Deși aceste structuri au fost identificate în probele de pacienți cu GBM și sunt asociate cu un prognostic mai slab, mecanismele implicate în formarea acestor structuri rămân neclare .

Incă mai recent s-a observat că celulele stem GBM se transdiferențiază într-un fenotip de celule endoteliale. Deși s-a constatat că aceste structuri formează canale vasculare separate, spre deosebire de VM, aceste celule tumorale de tip endotelial se pot integra, de asemenea, în vasele de sânge existente căptușite cu celule endoteliale, formând vase de sânge în mozaic . Semnificația biologică și mecanismele care reglează acest comportament de transdiferențiere sunt încă necunoscute, dar pot oferi noi explicații și oportunități pentru tratamentul neovascularizării.

Neovascularizarea indusă de MMG este, fără îndoială, mai complexă decât anticipau primele terapii VEGF. Este posibil ca mai multe căi de semnalizare să fie implicate în cadrul angiogenezei și sunt necesare noi strategii pentru direcționarea multiplă a căilor angiogenice. În plus, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege contribuția la neovascularizare a căilor independente de angiogeneză. Prin îmbunătățirea înțelegerii noastre a patologiei vasculare de bază a GBM s-ar putea să realizăm în continuare potențialul inhibitorilor de neovascularizare.

Concluzii

Abordările anterioare pentru avansarea tratamentului GBM prin tratamente nespecifice nu au avut succes, oferind îmbunătățiri marginale ale rezultatelor pacienților în peste 50 de ani. Este clar că este necesară o nouă cale de explorare terapeutică care să abordeze mecanismele cheie care guvernează patogeneza GBM. Informațiile obținute în urma acestor studii genetice și biologice moleculare vor dezvolta și îmbunătăți următoarea generație de studii clinice și de dezvoltare terapeutică.

1. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report: Tumorile primare ale creierului și alte tumori ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2010-2014. Neuro Oncol 19: v1-v88.
2. Wen PY, Kesari S (2008) Glioame maligne la adulți. N Engl J Med 359: 492-507.
3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, et al. (2005) Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med 352: 987-996.
4. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) Mutațiile IDH1 ca semnătură moleculară și factor predictiv al glioblastoamelor secundare. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
5. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, et al. (2009) Mutații IDH1 și IDH2 în gliome. N Engl J Med 360: 765-773.
6. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, et al. (2010) Analiza genomică integrată identifică subtipuri relevante din punct de vedere clinic de glioblastom caracterizate de anomalii în PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1. Cancer Cell 17: 98-110.
7. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, et al. (2009) Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă față de radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom în cadrul unui studiu randomizat de fază III: Analiza la 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol 10: 459-66.
8. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003.
9. Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and recipse in human glioblastoma. Ann Oncol 28: 1448-1456.
10. deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, et al. (2016) S-a schimbat supraviețuirea pacienților cu glioblastom de-a lungul anilor? Br J Cancer 114: 146-150.
11. Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Controversies in the treatment of elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
12. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) Radioterapia pentru glioblastom la vârstnici. N Engl J Med 356: 1527-1535.
13. Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) Reoperation for Recurrent Glioblastoma and Its Association With Survival Benefit. Neurosurgery 79: 678-689.
14. Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analysis of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
15. Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) Tratamentul glioblastoamelor: o actualizare sistematică a studiilor clinice de fază III. Crit Rev Oncol Oncol Hematol 87: 265-282.
16. Osuka S, Van Meir EG (2017) Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward. J Clin Invest 127: 415-426.
17. Weiss RB, Issell BF (1982) The nitrosoureas: carmustina (BCNU) și lomustina (CCNU). Cancer Treat Rev 9: 313-330.
18. Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Markeri moleculari ai glioblastomului rezistent la terapie și strategia potențială de combatere a rezistenței. Int J Mol Sci 19: 1765.
20. Torti D, Trusolino L (2011) Dependența de oncogene ca rațiune fundamentală pentru terapia anticancerică țintită: promisiuni și pericole. EMBO Mol Med 3: 623-636.
21. Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al., (2005) Profilul de expresie genetică dezvăluie subtipuri moleculare și clinic distincte de glioblastom multiform. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5814-5819.
22. Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, et al. (2006) Subclasele moleculare ale gliomului de grad înalt prezic prognosticul, delimitează un model de progresie a bolii și seamănă cu etapele de neurogeneză. Cancer Cell 9: 157-173.
23. Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155: 462-477.
24. Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455: 1061-1068.
25. Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) Rearanjarea genei EGFRvIII este un eveniment timpuriu în tumorigeneza glioblastomului și expresia definește o ierarhie modulată de mecanisme epigenetice. Oncogene 32: 2670-2681.
26. Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM, et al. (2004) Receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) specific tumorii de2-7 promovează supraviețuirea celulelor și se heterodimerizează cu EGFR de tip sălbatic. Oncogene 23: 6095-6104.
27. Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, et al. (1994) Un receptor mutant al factorului de creștere epidermal comun în gliomul uman conferă o tumorigenicitate sporită. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 7727-7731.
28. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, et al. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812.
29. Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al., (2013) Diferențierea mezenchimală mediată de NF-kappaB promovează rezistența la radiații în glioblastom. Cancer Cell 24: 331-346.
30. Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) Răspunsul la radiații in vivo al gliomului proneural caracterizat de programul transcripțional protector p53 și de schimbarea proneurală-mesenchimală. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
31. Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transcriptome analysis of glioma cells for the dynamic response to gamma-irradiation and dual regulation of apoptosis genes: a new insight into radiotherapy for glioblastomas. Cell Death Dis 4: e895.
32. Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogenic therapy for glioblastoma: current status and future prospects. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
33. Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Progresia genetică și biologică în astrocitoame și relația lor cu dereglarea angiogenică. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
34. Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) Necroza „Pseudopalisading” în glioblastom: o caracteristică morfologică familiară care leagă patologia vasculară, hipoxia și angiogeneza. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
35. Burger PC, Green SB (1987) Vârsta pacientului, caracteristicile histologice și durata de supraviețuire la pacienții cu glioblastom multiform. Cancer 59: 1617-1625.
36. Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM, et al. (2002) Necroza și glioblastomul: un prieten sau un dușman? O revizuire și o ipoteză. Neurochirurgie 51: 2-12.
37. Folkman J (2007) Angiogeneza: un principiu de organizare pentru descoperirea de medicamente? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
38. Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C, et al. (2016) Bariera hemato-encefalică, chimioterapiile citotoxice și glioblastomul. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
39. Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogeneza în cancer. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
40. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA, et al. (2007) Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
41. Ferrara N (2002) VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2: 795-803.
42. Plate KH, Risau W (1995) Angiogeneza în gliomul malign. Glia 15: 339-347.
43. Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S, et al. (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
44. Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: Their Role in the Treatment of Glioblastoma (Rolul lor în tratamentul glioblastomului). Oncol Res Treat 41: 181-186.
45. Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
46. Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Inhibarea activității factorului de creștere a fibroblastelor/receptorului factorului de creștere a fibroblastelor în celulele de gliom împiedică creșterea tumorii atât prin mecanisme dependente cât și independente de angiogeneză. Cancer Res 61: 1717-1726.
47. Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Efecte antigliomatoase ale unui nou inhibitor al factorului de creștere a fibroblastelor, cu masă moleculară mică. Neurosci Lett 491: 1-7.
48. Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) Semnalizarea TGF-beta în biologia și disfuncția vasculară. Cell Res 19: 116-127.
49. Joseph JV, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β as a therapeutic target in high grade gliomas – promises and challenges. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
50. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I, et al. (1996) Mutații în gena activin receptor-like kinase 1 în telangiectazia hemoragică ereditară de tip 2. Nat Genet 13: 189-195.
51. Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, un receptor auxiliar TGFbeta, este necesar pentru angiogeneza extraembrionară și joacă un rol cheie în dezvoltarea inimii. Dev Biol 217: 42-53.
52. Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, et al. (2004) Endoglin promovează proliferarea celulelor endoteliale și transducția semnalului TGF-beta/ALK1. EMBO J 23: 4018-4028.
53. Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) Rolul independent de ALK5- și TGFBR2 al ALK1 în patogeneza telangiectaziei hemoragice ereditare de tip 2. Blood 111: 633-642.
54. Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Efectul inhibării angiogenezei prin pierderea Id și contribuția celulelor endoteliale derivate din măduva osoasă în tumorile murine spontane. Cancer Cell 4: 277-289.
55. Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin for targeted cancer treatment. Curr Oncol Rep 16: 365.
56. Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M, et al. (2018) Endoglin interacționează cu VEGFR2 pentru a promova angiogeneza. FASEB J 32: 2934-2949.
58. Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transforming growth factor-beta (TGF-beta) și tumorile cerebrale. J Clin Neurosci 15: 845-855.
59. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Cooptarea vaselor, regresia și creșterea în tumori mediate de angiopoietine și VEGF. Science 284: 1994-1998.
61. Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, et al. (2009) Celulele asemănătoare celulelor stem tumorale de gliom promovează angiogeneza tumorală și vasculogeneza prin intermediul factorului de creștere endotelială vasculară și al factorului 1 derivat din stromal. Cancer Res 69: 7243-7251.
62. Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Apoptoza vasculară și involuția în gliome precede neovascularizarea: un concept nou pentru creșterea gliomului și angiogeneza. Lab Invest 80: 837-849.
63. Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Contribuția minoră a progenitorilor endoteliali derivați din măduva osoasă la vascularizarea gliomelor murine. Brain Pathol 13: 582-597.
64. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Formarea canalelor vasculare de către celulele melanomului uman in vivo și in vitro: mimetism vasculogenic. Am J Pathol 155: 739-752.
65. Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vasculogenic mimicry. APMIS 112: 508-525.
66. Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 156: 361-381.
67. Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) Un nou model de șoarece imunodeficient care exprimă eGFP pentru a studia interacțiunile tumoră-gazdă. FASEB J 22: 3120-3128.
68. Yue WY, Chen ZP (2005) Există mimetism vasculogen în astrocitom? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
69. Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdiferențierea celulelor asemănătoare celulelor stem de glioblastom în celule murale conduce la mimetismul vasculogen în glioblastom. J Neurosci 32: 12950-12960.
70. Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Vascularizarea tumorală prin diferențierea endotelială a celulelor stem-like de glioblastom. Nature 468: 824-828.
71. Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) Transdiferențierea celulelor de glioblastom în celule endoteliale vasculare. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
72. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature 468: 829-833.