Concentrația glicoproteinei α-1-acidă ca predictor al rezultatului la pacienții adulți cu sepsis

Abstract

Background. α-1-Glicoproteina acidă (AGP) este o proteină de fază acută care joacă un rol în apărarea de primă linie împotriva infecției și, prin urmare, este ridicată în sepsis. Am testat ipoteza că nivelurile AGP cresc inițial în sepsis și scad după terapia antimicrobiană și că aceste niveluri pot prezice rezultatele tratamentului. Metode. AGP, biomarkerii utilizați pe scară largă în practica clinică și scorurile maxime de 24 de ore la evaluarea fiziologiei acute și a sănătății cronice (APACHE)-II la admiterea în departamentul de urgență (ED) au fost evaluate prospectiv și comparate. Am examinat în continuare modificările concentrațiilor AGP la 1, 4 și 7 zile după admitere și am determinat valoarea AGP care poate fi utilizată pentru a prezice cu precizie și fiabilitate prognosticul la pacienții cu sepsis. Rezultate. Ventilația mecanică, numărul de globule albe (WBC), proteina C reactivă (CRP) și nivelurile de lactat, scorurile APACHE-II maxime de 24 de ore și concentrațiile de AGP au fost semnificativ mai mari la admitere la pacienții cu sepsis care au murit. Concentrațiile de AGP și lactat au fost, de asemenea, semnificativ mai mari la cei care nu au supraviețuit decât la cei care au supraviețuit în zilele 1, 4 și 7. După cum indică analiza modelului de regresie logistică pas cu pas și analiza ariei de sub curbă, AGP a fost cel mai bun indicator de prognostic, iar valoarea limită pentru prezicerea decesului a fost de 1307 μg/mL, iar orice creștere cu 1-ng/mL a concentrației de AGP ar crește rata de deces cu 0,5%. Concluzie. Pe baza observațiilor noastre, AGP poate fi un bun predictor de prognostic la pacienții cu sepsis. În plus, nivelurile seriale de AGP îndeplinesc cerințele de predicție a rezultatelor la pacienții cu sepsis.

1. Introducere

Sepsisul este un sindrom complicat care rezultă din exprimarea necorespunzătoare a factorilor gazdei ca răspuns la infecție și este o cauză majoră de deces la pacienții care sunt spitalizați, în departamentele de urgență (ED) și în unitățile de terapie intensivă . Pentru a monitoriza evoluția sepsisului la pacienții care se prezintă inițial la un serviciu de urgență și pentru a evalua cu exactitate mortalitatea după un tratament adecvat, sunt necesare instrumente fiabile, cum ar fi biomarkeri sau scoruri de severitate, pentru utilizare clinică și pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului. Studiile anterioare au investigat anumiți markeri detectabili utilizați în mod obișnuit și scorurile de severitate a bolii pentru a prezice rezultatele sepsisului. Cu toate acestea, este posibil ca aceste scoruri și biomarkeri (de exemplu, numărul de globule albe (WBC) și de trombocite, precum și nivelurile de proteină C-reactivă (CRP), lactat și procalcitonină, printre altele) să nu fie fiabile din cauza lipsei unor criterii stricte de recrutare sau a unor rezultate controversate . Prin urmare, ar trebui să se investigheze biomarkeri mai specifici, mai ușor de detectat, care sunt mai buni decât cei utilizați în prezent.

α-1-Glicoproteina acidă (AGP), cunoscută și sub numele de orosomucoid, este o proteină de fază acută care aparține familiei imunoglobinei. Este un mediator antiinflamator și imunoregulator înnăscut care este implicat în extravazarea leucocitelor, agregarea plachetară și permeabilitatea endotelială. Deși mecanismele exacte nu au fost complet clarificate, AGP prezintă activități antineutrofile și anti-complementare ca răspuns la infecții, inflamații, neoplasme și leziuni tisulare . Puține studii au explorat utilizarea monitorizării AGP în sepsis, iar rolul său rămâne să fie elucidat . În special, de la introducerea noii definiții a sepsisului în 2016, care a fost criterii mai stricte de sepsis și mai bune la predicția mortalității decât versiunea anterioară , manifestările prognostice ale acestor biomarkeri și modificările dinamice asociate observate la pacienții cu sepsis necesită investigații suplimentare. Prin acest studiu prospectiv, am testat ipoteza că AGP poate fi utilizat ca un predictor fiabil al prognosticului și că concentrațiile sale seriale ar crește inițial după sepsis și ar scădea după controlul bolii.

2. Selecția pacienților și metode

2.1. Selecția pacienților și metode

2.1. Populația și definiția studiului

În acest studiu prospectiv, am recrutat 87 de pacienți adulți non-chirurgicali și non-traumatici cu sepsis pe o perioadă de trei ani, din ianuarie 2016 până în august 2018, la Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, un spital universitar de îngrijire acută. Studiul nostru a fost aprobat de Comitetul instituțional de evaluare a cercetării umane al spitalului (nr. 104-9397B și nr. 103-5216B), iar toți participanții (pacienți sau rude legitime) au oferit consimțământul informat în scris. Pentru comparație, am înrolat, de asemenea, 39 de voluntari sănătoși, egali ca sex și vârstă, fără dovezi clinice de infecție, ca grup de control. Pacienții cu vârsta ≥ 18 ani au fost examinați zilnic, iar sepsisul sau șocul septic a fost diagnosticat în conformitate cu criteriile de sepsis definite de cea de-a treia definiție internațională de consens publicată în 2016 . Toți pacienții cu sepsis sau șoc septic înrolați în acest studiu au prezentat scoruri de evaluare secvențială a insuficienței organice (SOFA) care au fost ≥ 2 puncte mai mari decât cele asociate cu starea inițială. Șocul septic a fost definit ca necesitând vasopresoare pentru a menține tensiunea arterială medie peste 65 mm Hg și concentrația de lactat seric peste 18 mg/dL, cu prezența hipovolemiei. Criteriile de excludere au inclus pacienții cu (a) boli hematologice și cei care primesc chimioterapie, (b) comorbidități simultane (cum ar fi tumori combinate) care ar fi putut afecta rezultatele și (c) boli hepatice acute sau cronice și (d) pacienți internați cu 28 de zile înainte.

2.2. Evaluare clinică și terapie

Am colectat date demografice și am folosit scale de evaluare standardizate pentru a înregistra indicii de severitate clinică sub formă de scoruri de evaluare a fiziologiei acute și a sănătății cronice (APACHE)-II, pe baza celor mai slabi parametri fiziologici înregistrați în primele 24 h de la admiterea la urgență. Au fost înregistrate informații despre sursa infecției, administrarea de antibiotice și alte tratamente, inclusiv suplimentarea cu agenți vasoactivi, suportul ventilator și terapia de substituție renală. În plus, consultarea cu un expert în boli infecțioase pentru a identifica un tratament antimicrobian adecvat pe baza ghidurilor pentru cauza infecției în primele 24 h este o practică instituțională.

2.3. Parametrii infecțioși și indicii de severitate clinică

Sângele suficient a fost extras prin puncție venoasă de la o venă a antebrațului, folosind o tehnică aseptică, iar tuburile cu probe de sânge au fost centrifugate la temperatura ambiantă. Serul supranatant a fost apoi aliquotat și expediat imediat pe gheață carbonică la laboratorul Spitalului Memorial Chang Gung din Kaohsiung. Experimentul a fost efectuat după pregătirea specimenului. Toate testele au fost efectuate în laboratorul central al spitalului, cu control de calitate. Conform unor metode bine stabilite, nivelurile de lactat și markerii inflamatori, cum ar fi numărul de WBC și numărul diferențial, numărul de trombocite, precum și nivelurile de CRP și procalcitonină au fost determinate la admiterea pacientului la Urgențe. Scorurile APACHE-II au fost calculate în funcție de cele mai grave semne vitale și de datele de laborator înregistrate în decurs de 24 de ore de la admiterea la Urgențe. Nivelurile de CRP au fost măsurate prin imunodozare enzimatică, nivelurile de procalcitonină au fost evaluate prin testul fluorescent enzimatic, iar nivelurile de lactat au fost determinate prin testul seric. Alți parametri, cum ar fi numărul de WBC și numărul diferențial, precum și nivelurile de creatinină (Cr), transaminază glutamic oxaloacetică (GOT), hemoglobină (Hb) au fost, de asemenea, efectuate prin metode de laborator acceptate la nivel internațional.

2.4. Prelevarea de probe de sânge și măsurarea AGP

Concentrațiile de AGP au fost monitorizate după 24 de ore, iar sângele a fost recoltat la momentele de urmărire din zilele 4 și 7. S-a ales un interval de 72 h între punctele de timp pentru a crește probabilitatea ca modificările nivelurilor de AGP și ale altor mediatori investigați să fie asociate cu alternanța proteinelor de fază acută. Nivelurile de AGP au fost măsurate cu ajutorul unor kituri de analiză imunoenzimatică (ELISA) disponibile în comerț (R&D Systems, Minneapolis, MN, SUA).

2.5. Determinarea rezultatelor

Pacienții au fost împărțiți în două grupuri (grupuri de supraviețuire și grupuri de non supraviețuire) în funcție de criteriul final privind rata mortalității la 28 de zile. Medicii au evaluat zilnic relația dintre concentrația de AGP și rata mortalității la pacienții cu sepsis.

2.6. Analiză statistică

Variabilele cantitative sunt raportate ca medii ± deviație standard (SD), iar datele continue au fost analizate prin testul t al lui Student. Am folosit testul sau testul exact al lui Fisher pentru a analiza variabilele categorice exprimate ca rate (%). S-a efectuat o analiză de corelație pentru a explora asocierea dintre concentrația de AGP și numărul de WBC, CRP și nivelurile de lactat, precum și scorurile APACHE-II de 24 de ore la pacienții cu sepsis la admiterea la Urgențe. S-a efectuat o analiză a varianței (ANOVA) pentru a compara concentrațiile de AGP la trei momente de timp (zilele 1, 4 și 7). Am utilizat analiza de covarianță (ANCOVA) pentru a compara grupurile și am controlat potențialele variabile de confuzie. În plus, am explorat asocierea dintre variabilele semnificative și rezultatele terapeutice și am ajustat pentru factorii potențiali de confuzie prin regresie logistică în trepte. Doar variabilele puternic asociate cu prognosticul sepsisului (p <0,05) au fost incluse în modelul final. Au fost trasate curbele caracteristicilor operaționale ale receptorului (ROC) pentru a măsura performanța în materie de diagnosticare și mortalitate a parametrilor semnificativi finali înainte de a determina valorile cut-off. Ariile de sub curbă (AUC) pentru fiecare parametru au fost estimate și comparate în ceea ce privește capacitățile lor de diagnostic și prognostic la pacienții cu sepsis. Analiza statistică a datelor a fost efectuată cu ajutorul pachetului software SAS versiunea 9.1 (2002, SAS Statistical Institute, Cary, NC, SUA).

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile clinice ale pacienților studiului

Un total de 87 de pacienți cu sepsis și 39 de martori au fost recrutați pentru prezentul studiu. Datele demografice ale pacienților nu au evidențiat diferențe semnificative în ceea ce privește bolile de bază, cum ar fi hipertensiunea, diabetul și bolile cardiace cronice (tabelul 1). Cu toate acestea, au existat un număr semnificativ mai mare de WBC și niveluri CRP, precum și niveluri mai scăzute de trombocite și Hb în grupul de pacienți cu sepsis decât în grupul de control. În plus, concentrațiile serice de AGP au fost semnificativ mai mari la pacienții cu sepsis decât la participanții de control (1137,9 ± 397,6 vs 524,3 ± 170,0, respectiv; p < 0,001).

3.2. Corelația dintre AGP și parametrii de infecție sau scorurile de severitate a bolii

Corelația dintre AGP, alți biomarkeri inflamatori și indicii de severitate clinică la admiterea la Urgențe a fost investigată, iar rezultatele testelor statistice (coeficienți de corelație și valori p) sunt prezentate în tabelul 2. Concentrațiile medii de AGP au fost asociate în mod semnificativ cu nivelurile CRP ( = 0,53, p < 0,01), deși nu a existat o corelație semnificativă între concentrațiile de AGP și numărul de WBC ( = 0,04, p = 0,73), nivelurile de lactat ( = 0,13, p = 0,27) sau scorurile maxime APACHE-II de 24 de ore ( = 0,21, p = 0.06) a fost observat.

3.3. Comparații ale manifestărilor clinice între pacienții cu sepsis și cei cu șoc septic

Caracteristicile clinice la pacienții cu sepsis (n = 16) și șoc septic (n = 71), inclusiv bolile potențiale, manifestările clinice, scorurile de severitate a bolii, utilizarea ventilatorului și a agenților inotropi și unele date de laborator, sunt enumerate în tabelul 3. Dintre cele 87 de persoane din grupul studiat, 81,6% (71/87) au prezentat șoc septic în termen de 24 h de la admitere. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește vârsta, sexul, bolile cronice, scorurile APACHE II maxime în 24 h, rata mortalității sau majoritatea parametrilor de infecție. Doar CRP a arătat semnificativ mai mare în grupul de șoc septic decât în grupul de sepsis. De asemenea, nu a existat nicio diferență marker în concentrațiile de AGP între pacienții cu sepsis și cei cu șoc septic.

3.4. Compararea caracteristicilor pacienților supraviețuitori și ne-supraviețuitori cu sepsis

Caracteristicile clinice ale pacienților din grupurile de supraviețuire și ne-supraviețuire, inclusiv bolile potențiale, manifestările clinice, scorurile de severitate a bolii, ratele de mortalitate și datele de laborator, sunt enumerate în tabelul 4. Dintre cei 68 de supraviețuitori cu sepsis, 77,9% (53/68) au suferit un șoc septic în termen de 24 h de la admitere, iar dintre cei 19 ne-supraviețuitori, 94,7% (18/19) au evoluat spre șoc septic. Mai mult, 39,7% (27/68) dintre pacienții din grupul de supraviețuitori și 31,6% (6/19) dintre pacienții din grupul de ne-supraviețuitori au prezentat bacteremie. Un scor APACHE-II maxim de 24 h semnificativ mai mare a fost observat la cei care nu au supraviețuit decât la supraviețuitori (23,5 ± 9,1 vs 19,1 ± 6,7, p = 0,02). Non-supraviețuitorii au prezentat niveluri serice semnificativ mai mari de WBC, CRP, lactat și AGP la admitere decât supraviețuitorii (respectiv 17,9 ± 8,6 vs 13,5 ± 7.5, p < 0,05; 216,8 ± 89,6 vs 159,6 ± 110,0, p = 0,02; 39,1 ± 13,2 vs 29,1 ± 10,3, p < 0,01; și 1491,8 ± 449,2 vs 1039,0 ± 321,8, p < 0,01). Indicatorii menționați mai sus sugerează o tendință de creștere la cei care nu au supraviețuit, spre deosebire de supraviețuitori. În plus, procentul de ventilație mecanică a fost mai mare la neupraviețuitori decât la supraviețuitori (63,2% (12/19) vs 26,5% (18/68); odds ratio, OR (interval de încredere 95%, IC): 4,76 (1,62-13,9), p = 0,01). Utilizarea steroizilor și a agenților vasoactivi nu a diferit în mod remarcabil între ne-supraviețuitori și supraviețuitori.

. . . Supraviețuitori Nu-supraviețuitori Crude OR p value Adjusted OR p value n=68 n=19 (95% CI) (95% CI) Vârsta (y) (medie ± SD) 64.0 ± 15,4 69,5 ± 12,3 0,16 – Bărbat/Femeie (n) 45/23 14/5 1.43 (0.46-4.47) 0.59 Boli potențiale Diabet 19 (27.9) 9 (47.4) 2.32 (0.82-6.60) 0.16 Hipertensiune arterială 36 (52,9) 9 (47,4) 0,80 (0,29-2,22) 0.80 Boală pulmonară cronică 7 (10,3) 2 (10,5) 1,02 (0,20-5,40) 1.00 Boală cerebrovasculară 9 (13,2) 3 (15,8) 1,23 (0,30-5,08) 1.00 Boală cardiacă cronică 3 (4,4) 2 (10,5) 2,55 (0,39-16,5) 0.64 Boală renală cronică 15 (22,1) 7 (36,8) 2,06 (0,69-6,16) 0.24 Prezentări clinice (medie ± SD) . TA sistolică (mmHg) 95.3 ± 33,8 96,8 ± 35,9 0,87 Frecvența cardiacă (bpm) 109.2 ± 25,5 114,0 ± 28,3 0,48 Șoc în 24 de ore 53 (77.9) 18 (94.7) 5.09 (0.63-41.3) 0.18 Indice de severitate clinică (medie ± SD) . Maxim 24-h scor APACHE II 19.1 ± 6.7 23.5 ± 9.1 0.02 1.13 (1.01-1.26) 0.04 Bacteremie 27 (39,7) 6 (31,6) 1,15 (0,24-2,01) 0.70 Intervenție în 24 de ore Ventilator mecanic 18 (26.5) 12 (63.2) 4.76 (1.62-13.9) 0.01 Agent vasoactiv 5 (71,4) 1 (14,3) 0.07 (0.01-0.97) 0.10 Date de laborator (medie ± SD) Globule albe din sânge (×109/L) 13.5 ± 7.5 17.9 ± 8.6 <0.05 Hemoglobina (mg/dL) 11,9 ± 2,0 11,9 ± 2,8 0.98 Contul trombocitelor (×104/L) 182,6 ± 109,6 159,5 ± 84,0 0.40 Proteina C-reactivă (mg/L) 156,9 ± 110,0 216,8 ± 89,6 0.02 Lactat (mg/dL) 29,1 ± 10.3 39.1 ± 13.2 <0.01 1.105 (1.02-1.2) 0.01 Cr (mg/dL) 2,1 ± 1,6 2,6 ± 2,4 0,28 GOT (mg/dL) 57.01 ± 41,8 60,6 ± 49,6 0,77 Procacitonina (mg/dL) 24.0 ± 26,7. 28,4 ± 32,2 0,67 AGP (ng/ml) 1039.0 ± 321.8 1491.8 ± 449.2 <0.01 1.005 (1.002-1.008) <0.01

SD, deviație standard; APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

Tabel 4

Asocierea dintre nivelurile de AGP și alte manifestări la pacienții cu sepsis (supraviețuitori și ne-supraviețuitori).

3.5. Evoluția în timp a concentrațiilor circulante de AGP și lactat la supraviețuitori și ne-supraviețuitori

Concentrațiile circulante de AGP și lactat au fost monitorizate la toți pacienții cu sepsis în zilele 1, 4 și 7. Modificările dinamice ale nivelurilor serice de AGP și lactat, atât la supraviețuitori, cât și la ne-supraviețuitori, sunt prezentate în figura 1. Non-supraviețuitorii au prezentat concentrații de AGP semnificativ mai mari decât supraviețuitorii în ziua 1 (1491,8 ± 449,2 vs 1039,0 ± 321,8, p < 0,01), dar nu au fost observate diferențe semnificative în ziua 4 (1190,1 ± 338,7 vs 1021,3 ± 331,7, p = 0,09) sau în ziua 7 (1036,1 ± 335,2 vs 943,7 ± 335,0, p = 0,07). Concentrațiile de lactat au fost semnificativ mai mari la ne-supraviețuitori decât la supraviețuitori în ziua 1 (39,1 ± 13,2 vs 29,1 ± 10,3, p <0,01), ziua 4 (43,3 ± 17,7 vs 31,0 ± 6,4, p = 0,01) și ziua 7 (41,9 ± 11,9 vs 31,1 ± 7,1, p <0,01). Cu toate acestea, măsurătorile repetate utilizând ANOVA cu metoda Scheffe de comparație multiplă au arătat că concentrațiile de AGP și de lactat au fost semnificativ diferite între neviitori și supraviețuitori în zilele 1, 4 și 7 (p < 0,01).

(a)

(b)

.
(a)
(b)

Figura 1

Concentrațiile de (a) α-1-acid glicoproteină (AGP) și (b) lactat în zilele 1, 4 și 7 între supraviețuitori și nevăzători. p < 0,05, supraviețuitori vs. ne-supraviețuitori.

3.6. Factori predictivi ai rezultatelor clinice

Dintre cei 87 de pacienți cu sepsis înrolați, 19 (21,8%) au murit în spital. Performanțele prognostice potențiale ale celor 87 de pacienți cu sepsis sunt enumerate în tabelul 4. Analiza statistică a manifestărilor clinice și a datelor de laborator între supraviețuitori și ne-supraviețuitori la admitere a dat următoarele rezultate: scorurile maxime APACHE-II la 24 de ore, p = 0,02; numărul de WBC, p < 0,05; concentrația de CRP, p = 0,02; concentrația de lactat, p < 0,01; concentrația de AGP, p < 0,01; și ventilația mecanică, p = 0,01. Rezultatele unui model de regresie logistică în trepte, incluzând variabile semnificative, vârsta și sexul, au arătat că nivelurile serice de AGP și lactat, precum și scorurile maxime APACHE-II de 24 de ore la admitere, au fost corelate în mod independent cu rezultatul sepsisului. Eficacitatea markerilor de infecție în detectarea capacității de prognostic a sepsisului în urgențe a fost evaluată prin analiza AUC. AUC pentru nivelurile de AGP și lactat și scorurile maxime APACHE-II de 24 de ore au fost de 0,80 (IC 95%: 0,68-0,93; p < 0,01), 0,70 (IC 95%: 0,56-0,85; p = 0,01) și, respectiv, 0,68 (IC 95%: 0,53-0,84; p = 0,02), indicând că nivelurile de AGP au avut cea mai bună performanță ca factor de predicție a prognosticului sepsisului, cu lactatul ca fiind al doilea cel mai bun. Mai mult, concentrațiile limită ale AGP și lactatului pentru prezicerea fatalității sepsisului au fost de 1307,0 μg/mL (sensibilitate = 66,7 % și specificitate = 80,0 %) și, respectiv, 33,75 ng/mL (sensibilitate = 66,7 % și specificitate = 61,7 %), (figura 2). O creștere de 1 ng/mL a concentrațiilor de AGP și lactat ar crește rata de fatalitate cu 0,5 % și, respectiv, 10,5 %.

Figura 2

Curba caracteristică a operatorului receptor pentru nivelurile serice de AGP și lactat și scorurile maxime de evaluare a fiziologiei acute și a sănătății cronice (APACHE) II în 24 de ore.

4. Discuție

Prin intermediul acestui studiu, am confirmat ipoteza că nivelurile de AGP cresc inițial în timpul sepsisului și scad după terapia antimicrobiană și că nivelurile de AGP pot prezice rezultatele tratamentului.

Studiul de față a evaluat modificările seriale ale biomarkerului proteic de fază acută AGP la pacienții cu sepsis și a produs șase constatări majore. În primul rând, pacienții cu sepsis au prezentat un număr semnificativ mai mare de WBC serice, precum și niveluri de AGP și CRP, și niveluri mai scăzute de Hb și trombocite decât voluntarii sănătoși. În al doilea rând, concentrațiile de AGP au fost corelate pozitiv cu nivelurile de CRP la admiterea la Urgențe. În al treilea rând, CRP a prezentat concentrații semnificativ mai mari la pacienții cu șoc septic decât la pacienții cu sepsis. În al patrulea rând, a existat un procent semnificativ mai mare de pacienți care au necesitat ventilație mecanică și scoruri APACHE-II maxime de 24 de ore, un număr mai mare de WBC și concentrații de CRP, lactat și AGP în grupul de pacienți care nu au supraviețuit decât în grupul de supraviețuitori. În al cincilea rând, nivelurile seriale de AGP și lactat au crescut semnificativ la cei care nu au supraviețuit din ziua 1 până în ziua 7. În cele din urmă, o analiză a modelului de regresie logistică în trepte a arătat că scorurile maxime APACHE-II de 24 de ore și nivelurile de AGP și lactat au fost factori de prognostic independenți, iar analiza AUC a arătat că nivelurile de AGP au funcționat cel mai bine ca predictori ai fatalității. Valoarea limită a concentrației de AGP pentru prezicerea fatalității a fost de 1307,0 μg/mL (sensibilitate = 66,7% și specificitate = 80,0%), iar o creștere de 1-ng/mL a concentrației de AGP ar crește rata fatalității cu 0,5%.

Scopul principal al acestui studiu a fost de a investiga utilizarea monitorizării modificărilor nivelurilor de AGP la admiterea la Urgențe și ulterior în prezicerea rezultatelor clinice, în comparație cu indicatorii de infecție utilizați în mod conservator. În ceea ce privește mecanismul fiziopatologic, AGP este sintetizat în principal în hepatocite, iar concentrația sa în circulație crește de 2 până la 7 ori în timpul reacției de fază acută, ca răspuns la leziuni tisulare sistemice, inflamații și infecții. În timpul sepsisului, AGP promovează răspunsul antiinflamator prin legarea la molecula de adeziune L-selectină, diminuând migrarea și rostogolirea neutrofilelor, extravazarea granulocitelor și recrutarea celulelor T la endoteliu sau a trombocitelor la locul infecției și modulând căile dependente de oxidul de azot și compoziția fracțiunilor glicanice . Expresia genei AGP este controlată de mai mulți mediatori, cum ar fi glucocorticoizii și modulatorii de citokine care implică în principal interleukina (IL)-1L-1, IL-6, factorul de necroză tumorală-kinoid (TNF-K) și citokinele asociate cu IL-6 . În plus, AGP poate exercita efecte protectoare în timpul infecției prin inhibarea toxicității lipopolizaharidei (LPS) și prin promovarea eliminării LPS din organism prin legarea cu aceasta pentru a forma complexe AGP-LPS . Într-un studiu realizat de McNamara și colab. s-a demonstrat că AGP slăbește efectele proinflamatorii ale moleculelor lipoide A bacteriene foarte conservate și ale citokinelor, cum ar fi factorul de activare a trombocitelor, demonstrând astfel proprietățile sale protectoare .

În acest studiu, un procent semnificativ mai mare de ventilație mecanică a fost observat la cei care nu au supraviețuit decât la cei care au supraviețuit (OR : 4,76 , p = 0,01) și acest lucru poate indica o creștere a severității sepsisului. Prin urmare, ventilația mecanică poate fi considerată un factor de risc sau un indicator al severității sepsisului. Aceasta este utilizată pentru a preveni colapsul pulmonar și pentru a diminua leziunile pulmonare acute induse de sepsis, sindromul de detresă respiratorie acută și insuficiența respiratorie acută în sepsisul sever .

În studiul de față, nivelurile AGP și CRP au fost corelate în mod semnificativ la pacienții cu sepsis la admitere, iar această observație a fost similară cu cea raportată în studiile anterioare . AGP și CRP sunt ambele proteine pozitive de fază acută secretate de hepatocite, prima jucând un rol important în infecția umană. Ambele exercită efecte protectoare pe măsură ce concentrațiile plasmatice cresc în timpul sepsisului timpuriu . Am dedus că relația dintre AGP și CRP rezidă în faptul că acestea sunt secretate de aceleași citokine, cum ar fi IL-1, IL-6 și glucocorticoizi, pentru a promova efecte antiinflamatorii în timpul sepsisului timpuriu. La un grup de participanți cu deficit de fier, AGP și CRP au fost asociate în timpul infecției cronice . Cu toate acestea, nu există studii care să exploreze în mod direct asocierea dintre acești doi biomarkeri în infecția acută și, prin urmare, ar putea fi necesare studii suplimentare.

Studiul nostru a demonstrat că numai nivelurile serice de AGP și lactat, precum și scorurile maxime APACHE-II de 24 de ore, au fost indici independenți pentru a prezice rezultatele sepsisului, așa cum a fost demonstrat de un model de regresie logistică în trepte după ajustarea pentru vârstă, sex, niveluri de CRP și număr de WBC. Am analizat în continuare nivelurile AGP și de lactat, precum și scorurile maxime APACHE-II de 24 h prin analiza curbei ROC și am constatat că nivelurile AGP și de lactat au fost ambele semnificative și au fost predictori mai buni ai rezultatelor sepsisului. Cu toate acestea, AGP a fost cel mai bun predictor de prognostic, iar această observație este în concordanță cu cea raportată în studiile anterioare . Cu toate acestea, într-un studiu privind mortalitatea timpurie la 96 de ore, care este diferit de studiul nostru privind rezultatul la 28 de zile, nivelurile AGP au fost mai scăzute la cei care nu au supraviețuit decât la supraviețuitori, ceea ce nu este în concordanță cu observațiile noastre .

Într-o analiză dinamică a nivelurilor AGP în diferite rezultate, am observat că concentrațiile AGP au fost semnificativ diferite la diferite momente de timp la supraviețuitori și la cei care nu au supraviețuit și că pacienții care au murit au prezentat concentrații mai mari de AGP. Acest lucru se datorează faptului că AGP exercită efecte protectoare în timpul sepsisului timpuriu, dar poate deveni dăunător dacă nivelurile ridicate sunt menținute pe o perioadă lungă de timp, ducând la imunoparalizie în timpul fazei ulterioare a sepsisului . Sepsisul critic și necontrolat ar provoca o inflamație incontrolabilă și concentrații persistent ridicate de AGP, ceea ce ar duce ulterior la leziuni și la creșterea mortalității. Acest lucru poate rezulta din modificările constituționale sau inhibiția induse de legarea AGP și poate afecta agregarea neutrofilelor la focarele infecțioase . Prin urmare, concentrațiile dinamice de AGP pot fi utilizate ca estimări precise pentru a monitoriza rezultatul inflamației sau al infecției. Acest lucru este în concordanță cu observația conform căreia concentrațiile de AGP cresc lent și constant (atingând nivelul maxim și persistând timp de 5-6 zile) ca răspuns la inflamație și infecție și, astfel, reflectă evoluția bolii . Concentrațiile constant ridicate de AGP la pacienții cu sepsis sugerează un prognostic nefavorabil și indică necesitatea unui tratament mai agresiv.

În plus, am observat, de asemenea, că nivelurile de lactat au prezentat o bună capacitate de predicție prognostică. În timpul sepsisului, concentrațiile crescute de lactat au fost atribuite dezvoltării metabolismului anaerob, glicolizei, stimulării activității pompei Na-K legate de catecolamină, alternanței activității piruvatului dehidrogenazei și eliminării lactatului. Mai multe studii au evidențiat nivelurile de lactat ca indicatori predictivi ai perfuziei tisulare și ai ratei mortalității . Anumite studii au raportat modificări ale nivelurilor de lactat în cazul unei inflamații sau infecții timpurii, în special în decurs de 6 ore de la internare, deoarece lactatul este redus la 50% din concentrațiile sale inițiale în 1 oră, reflectând direct gravitatea bolii și rata mortalității . Modificările nivelurilor de lactat indică o diferență de producție și de eliminare în timpul sepsisului. Măsurătorile seriale ale lactatului pot fi indici mai eficienți decât valorile unice în predicția prognostică, iar cei care nu au supraviețuit au prezentat concentrații de lactat constant mai mari în evoluția sepsisului decât supraviețuitorii în studiul nostru. Cu toate acestea, modificările nivelurilor de lactat nu au contribuit la predicția mortalității. AGP este un predictor de prognostic mai bun decât lactatul și este un biomarker practic și convenabil, deoarece necesită doar o singură prelevare de sânge la admiterea la Urgențe.

Diverse studii au investigat rolul scorului APACHE II ca predictor de prognostic în rezultatul pacienților cu sepsis . Un studiu a înrolat acei pacienți, care au fost admiși în unitatea de terapie intensivă (ICU) și au îndeplinit criteriile de diagnostic pentru Sepsis-3, iar acești pacienți au fost împărțiți în grupul de supraviețuire și grupul de deces și a constatat că AUC pentru APACHE II la acei pacienți cu un rezultat mai rău a fost de 0,68 . Celălalt studiu a înrolat acei pacienți cu sepsis sever sau șoc septic și a încercat să determine și să compare capacitatea de predicție a fiecărui marker pentru riscul de evoluție nefavorabilă (mortalitate în spital, la 28 de zile și la 90 de zile) și a constatat că AUC pentru mortalitatea la 28 de zile pentru scorul APACHE II a fost de 0,618 . Celălalt studiu retrospectiv a înrolat acei pacienți septici care au fost internați la terapie intensivă și a comparat scorurile APACHE II și APACHE III în predicția mortalității spitalicești . Studiul a demonstrat că APACHE II a fost la fel de bun ca și APACHE III în ceea ce privește predicția mortalității spitalicești, iar ASC pentru APACHE II în ceea ce privește predicția mortalității spitalicești a fost de 0,8 . Celălalt studiu validează rolul scorului APACHE II la 24 de ore după admitere în predicția mortalității în urosepsis . Studiul a înrolat acei pacienți care au avut o severitate mai mare a sepsisului cu un scor APACHE II mai mare (24,31 ± 6,48 la supraviețuitori și 32,39 ± 5,09 la cei expirați) decât al nostru (19,1 ± 6,7 la supraviețuitori și 23,5 ± 9,1 la ne-supraviețuitori) și a constatat că AUC a scorului APACHE II a fost de 0,760. Un alt studiu a înrolat acei pacienți cu sepsis/sepsis sever/șoc septic și a prezis mortalitatea la 28 de zile prin utilizarea sistemelor de punctaj pentru pacienții septici într-un context de terapie intensivă . Pacienții înrolați au fost asociați cu o proporție mai mare de comorbidități (demență, ciroză hepatică, malignitate hematologică și tumori metastatice) și erau mai în vârstă decât ai noștri, iar AUC a scorului APACHE II (0,756) a fost, de asemenea, mai mare decât a noastră. Discrepanța dintre aceste studii și lucrarea noastră poate fi atribuită diferențelor dintre criteriile de diagnosticare a sepsisului (de exemplu, sepsis 2 și 3) și severitatea sepsisului, momentul evaluării APACHE II (de exemplu, la Urgențe sau admis la Terapie Intensivă), predicțiile privind rezultatele (de exemplu, mortalitatea în spital, la 28 de zile și la 90 de zile ) și metodele statistice. APACHE-II oferă mai puțină validitate la pacienții cu noile criterii de sepsis datorită faptului că datele de mai sus sunt mai puțin importante în noua versiune a tendinței de sepsis la pacienții cu disfuncții de organ înrolați . În acest studiu de față, AGP a crescut și a reflectat direct disfuncția celulară și metabolică și a oferit o performanță prognostică mai bună decât scorul APACHE II de 24 de ore.

Deși studiul nostru a demonstrat că nivelurile AGP la admitere ar putea fi predictori puternici ai ratei mortalității la pacienții cu sepsis, trebuie luate în considerare anumite limitări. În primul rând, nivelurile AGP pot fi influențate atât de vârstă, cât și de sex, iar nivelurile pot fi mai ridicate la pacienții vârstnici. Studiul nostru a inclus participanți vârstnici, ceea ce duce în mod inevitabil la o incidență mai mare a sepsisului și la rate mai mari de mortalitate. În al doilea rând, în acest studiu am monitorizat modificările seriale ale AGP și ale nivelului de lactat în zilele 1, 4 și 7. Intervalele de măsurare a biomarkerilor pentru a evalua relația dintre rezultatele terapeutice și modificările biomarkerilor ar trebui să fie individualizate în funcție de timpul de înjumătățire al fiecărui biomarker, care poate fi diferit. În viitor ar trebui efectuate studii suplimentare care să includă intervale de timp mai scurte.

5. Concluzii

Rezultatele noastre indică faptul că AGP este un predictor de prognostic mai valoros în timpul sepsisului decât alți indicatori și scoruri de severitate utilizate pe scară largă, cum ar fi numărul de WBC, scorurile APACHE-II și nivelurile de CRP, lactat și procalcitonină. Măsurătorile seriale ale nivelului de AGP îndeplinesc cerințele majore pentru predicția rezultatelor în tratarea pacienților cu sepsis, conform noii definiții adoptate în 2016. Aceste constatări indică faptul că concentrațiile de AGP pot fi utilizate pentru a ghida terapia și a monitoriza severitatea bolii și mortalitatea la pacienții cu sepsis clinic.

Date disponibile

Datele utilizate pentru a susține constatările acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespondent, la cerere.

Aprobare etică

Comitetul instituțional de evaluare a cercetării pe subiecți umani de la Spitalul Memorial Chang Gung a aprobat acest studiu.

Conflicte de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Contribuțiile autorilor

Sheng-Yuan Hsiao a participat la proiectarea acestui studiu și a redactat manuscrisul. Yun-Ru Lai, Chia-Te Kung, Nai-Wen Tsai, Chih-Min Su, Chih-Cheng Huang, Hung-Chen Wang, Yi-Fang Chiang și Jih-Yang Ko au participat la alinierea secvențelor și la evaluarea clinică a pacienților. Wei-Che Lin, Ben-Chung Cheng și Yu-Jih Su au efectuat analizele statistice. Cheng-Hsien Lu a conceput studiul, a participat la conceperea și coordonarea acestuia și a contribuit la redactarea manuscrisului. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul final.

Recunoștințe

Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la acest studiu. Acest studiu a fost susținut prin granturi de la Spitalul Memorial Chang Gung (Chang Gung Medical Research Project Grants nr. CMRPG8D1603, CMRPG8D1601, CMRPG8F0671, și CMRPG8D1602).

>.