Cobimetinib

Ce este cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. California, SUA) este un medicament eliberat pe bază de prescripție medicală utilizat, în asociere cu vemurafenib, pentru tratamentul pacienților cu melanom.

Cobimetinib a primit aprobarea US Food and Drug Administration (FDA) în SUA în 2015. În aprilie 2017, Medsafe a aprobat cobimetinib pentru tratamentul pacienților cu melanom în Noua Zeelandă.

Melanom metastatic

Cine ar trebui să ia cobimetinib?

Cobimetinib, în asociere cu vemurafenib, este indicat pentru tratamentul pacienților cu melanom nerezecabil sau metastatic, în care cancerul care s-a răspândit în alte părți ale corpului sau nu poate fi îndepărtat prin intervenție chirurgicală. Un indicator al acestui melanom este o genă anormală numită mutație BRAF V600E sau V600K, care trebuie confirmată în specimene tumorale înainte de inițierea tratamentului.

Cobimetinib nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu o genă BRAF normală sau de tip sălbatic.

Cum acționează cobimetinibul?

Cobimetinibul este un inhibitor cu moleculă mică care blochează enzima MEK, o componentă a cascadei de kinaze din calea protein-kinazei activate de mitogen (MAPK). Componentele căilor MAPK sunt frecvent mutante la pacienții cu melanom malign, în special izoforma RAF BRAF. Mutațiile BRAF determină o activare constitutivă a acestor căi de semnalizare, care poate duce la apariția cancerului.

Cobimetinib și vemurafenib vizează două kinaze diferite din calea MAPK. Studiile clinice au arătat că asocierea cobimetinibului cu vemurafenib duce la îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu melanom care prezintă mutația BRAF V600.

Cum se administrează cobimetinib?

Doza recomandată

Cobimetinib este disponibil sub formă de comprimate de 20 mg sub denumirea comercială Cotellic.

• Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi în primele 21 de zile din fiecare ciclu de 28 de zile, continuată până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități intolerabile.
• Cobimetinib poate fi administrat cu sau fără alimente.
• Dacă se omite o doză sau dacă apar vărsături în momentul administrării dozei, se reia administrarea cu următoarea doză programată.

Vemurafenib (ZELBORAF™) trebuie administrat la fiecare 12 ore pentru fiecare zi din ciclul de 28 de zile (fără perioadă de repaus). În cazul în care se omite o doză de vemurafenib, aceasta trebuie administrată de îndată ce se amintește. Nu se recuperează doza uitată dacă doza uitată este în decurs de 4 ore de la următoarea doză programată.

Utilizarea cobimetinibului la populații specifice

Femeie gravidă

Nu există date disponibile pentru utilizarea cobimetinibului la femeile gravide care să informeze cu privire la un risc asociat medicamentului pentru malformații congenitale majore și avort spontan. Pe baza constatărilor din studiile de reproducere la animale și a mecanismului său de acțiune, cobimetinib poate provoca leziuni fetale. Femeile gravide trebuie să fie informate cu privire la riscul potențial pentru făt.

Femeile care alăptează

Nu există informații privind prezența cobimetinibului în laptele uman sau efectele sale asupra unui sugar alăptat. Potențialul risc-beneficiu trebuie luat în considerare atunci când se prescrie cobimetinib mamei. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu cobimetinib și timp de 2 săptămâni după ultima doză.

Copii

Siguranța și eficacitatea cobimetinibului nu au fost evaluate la copii.

Femeile și bărbații cu potențial reproductiv

Pacienții de sex feminin cu potențial reproductiv trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu cobimetinib și timp de 2 săptămâni după ultima doză. Pe baza rezultatelor obținute la animale, cobimetinib poate reduce fertilitatea la femelele și masculii cu potențial reproductiv.

Persoane în vârstă

Studiile clinice cu cobimetinib nu au inclus un număr suficient de persoane cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă acestea răspund diferit față de subiecții mai tineri.

Persoane cu insuficiență hepatică sau renală

Nu este necesară ajustarea dozei de cobimetinib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) sau severă (Child-Pugh C). Nu a fost efectuat niciun studiu farmacocinetic dedicat la pacienții cu insuficiență renală. Nu se recomandă ajustarea dozei pentru insuficiența renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-89 ml/minut) pe baza rezultatelor analizei farmacocinetice populaționale. Nu a fost stabilită o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă.

Care sunt posibilele reacții adverse ale cobimetinibului?

Efectele secundare frecvente includ:

• Diarree
• Erupții cutanate
• Foto-sensibilitate
• Nevacuare
• Stomatită
• Febere
• Alopecie
• Trombocitopenie.

Efectele secundare mai puțin frecvente, dar potențial severe, includ:

• Diarree severă care duce la deshidratare și insuficiență renală
• Rhabdomioliză
• Toxicitate cardiacă
• Decuplare de retină
• Toxicitate embrio-fetală
• Dureri articulare (artralgie).

Hepatotoxicitate

Elevările nivelurilor serice ale aminotransferazelor și fosfatazei alcaline sunt frecvente în timpul tratamentului cu vemurafenib și sunt și mai frecvente atunci când acesta este combinat cu cobimetinib.

În timpul studiilor clinice ale terapiei cu cobimetinib și vemurafenib au fost raportate cazuri de leziuni hepatice aparent clinice cu icter, dar caracteristicile clinice, evoluția și rezultatele acestor episoade nu au fost descrise în detaliu.

Inhibitorii căii MAPK, ca și clasă, sunt adesea asociați cu creșteri tranzitorii ale enzimelor serice și, mai rar, cu episoade de leziuni hepatice aparent clinice, dar caracteristicile clinice nu au fost descrise, iar asocierea cu cobimetinib nu a fost clar definită.

Rata leziunilor hepatice semnificative din punct de vedere clinic și a insuficienței hepatice asociate cu inhibitorii de proteinkinaze este crescută la pacienții cu ciroză preexistentă sau cu insuficiență hepatică datorată încărcăturii tumorale hepatice. Prospectul produsului pentru cobimetinib recomandă monitorizarea testelor de rutină ale funcției hepatice în timpul tratamentului.

Creșterea aminotransferazelor serice peste de cinci ori limita superioară a limitei normale (dacă este confirmată) trebuie să conducă la întreruperea temporară a tratamentului, care trebuie să devină permanentă dacă aceste valori de laborator nu se ameliorează semnificativ sau nu se rezolvă în câteva săptămâni.

Nu pare să existe reactivitate încrucișată cu alți inhibitori ai receptorilor de tirozin-kinază. În unele situații, poate fi adecvată trecerea la un alt inhibitor de proteinkinază.

Risc de apariție de noi cancere

Cobimetinib în asociere cu vemurafenib poate determina apariția de noi cancere cutanate. Acestea pot include:

• Carcinom cutanat cu celule scuamoase
• Keratoacantom
• Carcinom bazocelular.

Probleme cardiace

Cardiomiopatia, definită ca declin simptomatic și asimptomatic al fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS), poate apărea cu cobimetinib.

Siguranța cobimetinibului nu a fost stabilită la pacienții cu o FEVS inițială care este fie sub limita inferioară instituțională a limitei normale, fie sub 50%.

FVS trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu cobimetinib, la 1 lună după inițiere și ulterior la fiecare 3 luni până la întreruperea tratamentului. Evenimentele de disfuncție ventriculară stângă trebuie gestionate prin întreruperea, reducerea sau întreruperea tratamentului.

Interacțiuni medicamentoase

Cobimetinib este metabolizat în ficat prin intermediul sistemului citocromului P450, predominant CYP3A, și este susceptibil la interacțiuni medicamentoase cu inhibitori sau inductori puternici ai acestei enzime microsomale.

Administrarea concomitentă a cobimetinibului cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) a crescut expunerea sistemică a cobimetinibului de 6,7 ori.

Utilizarea concomitentă a cobimetinibului și a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A trebuie evitată. Dacă utilizarea concomitentă pe termen scurt (14 zile sau mai puțin) a inhibitorilor moderați ai CYP3A, inclusiv a anumitor antibiotice (de exemplu, eritromicină, ciprofloxacină) este inevitabilă (14 zile sau mai puțin), doza de cobimetinib trebuie redusă de la 60 la 20 mg.

La pacienții care iau o doză redusă de cobimetinib (40 sau 20 mg pe zi) trebuie utilizată o alternativă la un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A. După întreruperea tratamentului cu un inhibitor moderat al CYP3A, cobimetinib trebuie reluat la doza anterioară.

Co-administrarea cobimetinibului cu un inductor puternic al CYP3A poate scădea expunerea sistemică a cobimetinibului cu peste 80% și poate reduce eficacitatea acestuia. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a cobimetinibului și a unor inductori puternici sau moderați ai CYP3A, inclusiv, dar fără a se limita la carbamazepină, efavirenz, fenitoină, rifampicină și sunătoare.

Contraindicații

Cobimetinib trebuie reținut în următoarele circumstanțe:

• Antecedente de probleme de sănătate mintală, inclusiv gânduri suicidare, depresie, anxietate, sau probleme de dispoziție
• Infecție curentă care nu dispare sau care continuă să revină
• Tuberculoză (TB) sau contact apropiat cu o persoană cu TB
• A primit recent sau este programat să primească un vaccin
• Planifică să rămână însărcinată
• Alăptează sau intenționează să alăpteze.