Clofazimina în tratamentul infecțiilor micobacteriene nontuberculoase cu creștere rapidă

ABSTRACT: Gestionarea infecțiilor cauzate de micobacteriile nontuberculoase (MNT) poate reprezenta o dificultate pentru pacienți și o provocare pentru clinicieni, din cauza variației abilităților laboratoarelor clinice de a identifica organismele cauzatoare, a rezistenței inducibile la antibiotice în rândul multor izolate micobacteriene, a tratamentelor lungi cu agenți antimicrobieni uneori toxici și a potențialului de eradicare incompletă a bacteriilor cu recidivă a bolii. Farmacistul poate juca un rol critic în asistarea la selecția antibioticelor și în monitorizarea eficacității terapiei medicamentoase pentru pacienții cu infecții cu NTM, în special atunci când opțiunile de tratament sunt limitate la agenți greu de obținut, cum ar fi clofazimina.

USPharm. 2020:45(5)(Speciality& Oncology suppl):9-12.

Infecțiile datorate micobacteriilor nontuberculoase (NTM) sunt relativ puțin frecvente și sunt asociate în mod istoric cu pacienții care au o stare imunocompromisă dobândită, moștenită sau indusă farmacologic; care au cancere hematologice (cum ar fi leucemia); sau care au boli pulmonare cronice.1 Recent, incidența infecțiilor datorate NTM a fost în creștere, observându-se o creștere a infecțiilor pulmonare și cutanate atât la persoanele imunocompromise, cât și la cele neimunocompromise; acestea sunt acum considerate o amenințare emergentă pentru sănătatea publică.2-6

Aceste infecții sunt adesea prelungite, cu sechele pe termen lung frecvente în rândul pacienților, în special în cazul celor cu infecții complicate sau adânc înrădăcinate la nivelul structurilor cutanate, care necesită adesea o intervenție chirurgicală pentru rezolvare.2,3

Selecția regimului antimicrobian poate fi extrem de specifică pe baza speciei micobacteriene și poate fi încurcată de limitările laboratoarelor clinice în identificarea unui organism recuperat dincolo de nivelul genului sau grupului. În plus, multe dintre cele mai eficiente medicamente pentru tratarea infecțiilor grave cu MNT, cum ar fi aminoglicozidele, sunt asociate cu efecte adverse inacceptabile sau intolerabile care pot limita utilitatea lor în cadrul tratamentelor adesea prelungite2,3,7. Farmacistul implicat în managementul pacientului cu infecții grave cu NTM trebuie să fie conștient de potențialele alternative nestandardizate la schemele de tratament primar.

Micobacteriile nontuberculoase

NTM sunt bacterii acid-rezistente omniprezente, care se găsesc la nivel mondial în sol și în apă. În prezent, există peste 120 de specii identificate de NTM, mai mult de jumătate dintre acestea fiind recunoscute ca agenți patogeni.3,7,8 Dintre aceste NTM, micobacteriile cu creștere rapidă (RGM) sunt unele dintre cele mai frecvent implicate în infecțiile pulmonare și cutanate.2 Mycobacterium chelonae, grupul Mycobacterium abscessus și Mycobacterium fortuitum sunt, în general, considerate a fi cele mai importante dintre acestea, M abscessus fiind responsabil pentru aproximativ 80% din bolile pulmonare cauzate de RGM, iar M chelonae și M fortuitum fiind responsabile de majoritatea infecțiilor extrapulmonare legate de RGM.2,7,9 M chelonae a fost identificat ca o cauză a infecțiilor cutanate și ale țesuturilor profunde la pacienții imunocompetenți și imunocompromiși în legătură cu surse de apă contaminată, traumatisme și intervenții chirurgicale.3 A fost identificat un focar recent de infecții cu NTM în mai multe state, în care administrarea de vaccinuri depozitate necorespunzător a dus la peste 100 de infecții la locul de injectare.10

Identificarea NTM la nivel de speciație poate reprezenta o provocare pentru multe laboratoare clinice. Din punct de vedere istoric, M chelonae și M abscessus au fost identificate ca grup M chelonae abscessus fără o diferențiere suplimentară.11 Pe măsură ce înțelegerea patologiei acestor organisme evoluează, este necesară o mai mare specificitate în identificarea organismului pentru a oferi un tratament eficient pacienților, însă disponibilitatea tehnologiei care să asigure acest nivel de speciație rămâne inconsecventă. Necesitatea unei identificări mai detaliate devine evidentă atunci când se ia în considerare faptul că, spre deosebire de M chelonae, se știe că unele subspecii de M abscessus adăpostesc o genă de metilare inductibilă a ribozomului de eritromicină (erm) care poate face ca antibioticele macrolide, considerate tratament de primă linie pentru infecțiile cu NTM, să fie ineficiente.8,12

Regimuri antibiotice

Regimurile pentru tratamentul infecțiilor cu NTM cu creștere rapidă trebuie adaptate la specia micobacteriană și ajustate în funcție de modelul de sensibilitate al fiecărui izolat, ori de câte ori este posibil. În cazul infecțiilor ușoare, în special cele de natură cutanată, terapia orală poate fi o opțiune rezonabilă. În general, monoterapia trebuie evitată din cauza potențialului ridicat de dezvoltare a rezistenței, în special atunci când nu sunt disponibile rapoartele individuale de speciație și sensibilitate.2,8 Macrolidele, cum ar fi claritromicina, sunt considerate opțiuni terapeutice de bază, dar dacă se identifică M abscessus subspecia abscessus sau M abscessus bolletii, sau dacă M abscessus nu poate fi exclus ca fiind organismul infectant, trebuie obținută o cultură repetată cu sensibilitate la cel puțin 2 săptămâni de la inițierea unei macrolide pentru a evalua dacă există rezistență inductibilă la macrolide.2,8,13 Alte medicamente orale care pot avea activitate împotriva RGM includ fluorochinolonele, cum ar fi moxifloxacina, sulfonamidele, linezolidul, doxiciclina și clofazimina. În cazul infecțiilor necomplicate ar trebui să se ia în considerare cel puțin doi agenți timp de cel puțin 4 luni.2,8,14

Cu o boală complexă sau severă sau un proces infecțios care nu se rezolvă cu agenți orali, se recomandă antibiotice parenterale. Agenții eficienți includ aminoglicozidele precum amikacina (sau tobramicina în cazul infecțiilor cu M chelonae), imipenemul, cefoxitina, linezolidul și tigeciclina. Un regim parenteral multidroguri timp de cel puțin 6 luni este adesea necesar în cazul bolilor severe. Pentru infecțiile datorate izolatelor cu modele complexe de rezistență sau pentru pacienții care nu pot tolera anumite antibiotice din cauza efectelor adverse sau a hipersensibilităților, pot fi necesare combinații de alegeri orale și parenterale. Consultația unui specialist în boli infecțioase trebuie luată în considerare pentru orice pacient cu infecție complexă cu NMT, ori de câte ori este posibil.2,15-17

Farmacologia clofaziminei

Clofazimina este descrisă ca un colorant fenazinic care are o activitate bactericidă slabă împotriva diferitelor specii micobacteriene. Din 1982 a fost considerată de Organizația Mondială a Sănătății ca agent de primă linie în tratamentul bolii Hansen (lepră), al cărei agent cauzal este Mycobacterium leprae, și, mai recent, ca agent de linia a doua din grupa B pentru tratamentul tuberculozei multidrogrezistente.4,18,19 În plus, prezintă o activitate bună împotriva diferitelor NTM, cum ar fi M chelonae, grupul M abscessus și M fortuitum.4,20,21

Mecanismul de acțiune al clofaziminei nu este bine înțeles, dar activitatea antibacteriană a medicamentului poate fi mediată în parte de capacitatea sa de a se lega de ADN-ul micobacterian.8,22 Alternativ, s-a postulat că clofazimina poate interacționa cu membrana celulară bacteriană pentru a perturba integritatea și funcția celulară.4,23,24

Absorbția clofaziminei după ingestia orală este foarte variabilă, estimările variind de la 45% la aproape 70%. Administrarea clofaziminei cu alimente poate crește absorbția și poate îmbunătăți tolerabilitatea.4,8,18,25

Clofazimina este considerată a fi foarte lipofilă și se acumulează cu ușurință în macrofage și în țesutul adipos, ceea ce contribuie la timpul de înjumătățire deosebit de lung al medicamentului, estimat a fi între 10 și 70 de zile. Acesta este distribuit pe scară largă în suprarenale, măduva osoasă, inimă, rinichi, ficat, plămâni și pancreas și se concentrează bine în leziunile cutanate. Timpul până la starea de echilibru a fost postulat ca fiind de până la 70 de zile, dar acest lucru este în principal teoretic, cu puține dovezi științifice în sprijinul său. 4,8,23,25

Metabolizarea clofaziminei este minimă și are loc în principal prin glucuronidare în ficat; principala cale de excreție este cea biliară. În plus, o cantitate mică de clofazimină este excretată în urină, precum și în spută, transpirație și laptele matern. 8,25,26

Există mai multe efecte adverse notabile asociate cu clofazimina, dintre care cele mai importante pot fi decolorarea pielii, părului, conjunctivelor și a fluidelor corporale, cum ar fi lacrimile, sputa, transpirația, urina și fecalele. S-a observat că această decolorare apare la până la 75% până la 100% dintre pacienții cărora li se administrează clofazimină și este descrisă ca fiind de culoare roșiatică până la negru maroniu sau portocaliu-roz, apărând mai frecvent la pacienții cu pielea deschisă la culoare sau la expunerea la lumina soarelui. Deși este considerată a fi cel puțin parțial reversibilă, poate dura luni sau ani de la întreruperea tratamentului pentru a se rezolva; au fost raportate unele cazuri de decolorări permanente.8,18,23,26 În mod îngrijorător, această decolorare a pielii a fost asociată cu efecte psihologice adverse, inclusiv depresie severă și suicid; producătorul recomandă monitorizarea depresiei sau a ideilor suicidare în timp ce pacienții primesc tratamentul.18,26

Prospectul conține o avertizare privind prelungirea QT și torsade de pointes. Ca și în cazul altor medicamente care poartă această avertizare, potențialul de prelungire a intervalului QT crește atunci când se administrează mai multe medicamente care prelungesc QT, iar un ECG trebuie monitorizat în mod regulat, întreruperea tratamentului având loc dacă intervalul QTc atinge sau depășește 500 ms.26

Alte efecte adverse includ disconfort gastrointestinal (GI) – dureri abdominale și epigastrice, greață, vărsături și diaree. Mai rar, au apărut obstrucție intestinală, hemoragie GI și simptome hepatice. Unii pacienți au raportat iritații ale ochilor, fototoxicitate și, rareori, simptome neurologice, inclusiv amețeli, somnolență, dureri de cap și nevralgii.26

Obținerea clofaziminei

Clofazimina este aprobată de FDA numai pentru tratamentul leprei și nu este disponibilă în comerț în Statele Unite. Procesul de obținere a medicamentului poate fi confuz, în special deoarece procesul a suferit modificări recente. Furnizorii care solicită accesul pacienților la clofazimină trebuie să treacă, de obicei, prin unul dintre cele două canale. Pentru pacienții cu lepră, Programul național pentru boala Hansen (National Hansen’s Disease Program – NHDP) din Baton Rouge, Louisiana, se ocupă de cererea pentru noul medicament experimental. Un medic trebuie să se înregistreze ca investigator la NHDP, iar în urma aprobării pentru utilizare, medicamentul este eliberat de NHDP medicului prescriptor.27 Pentru toate utilizările off-label, medicii trebuie să depună o cerere pentru un medicament nou de investigație pentru un singur pacient direct la FDA (TABELUL 1).28

După ce a fost aprobat de FDA, trebuie furnizate informații suplimentare despre tratament către Novartis Pharmaceuticals Managed Access Program (MAP) (TABELUL 2) care, după aprobare, va distribui medicamentul direct medicului prescriptor. Este recomandabil să contactați FDA și Novartis Pharmaceuticals Corporation la începutul procesului pentru a confirma cerințele specifice și formularele care trebuie completate înainte de aprobarea utilizării și pentru a vă informa cu privire la orice noi modificări ale procesului (TABELUL 3). Procesul de depunere a cererilor Novartis MAP a trecut la utilizarea portalului Grants, External Studies, and Managed Access System în decembrie 2019. Doza zilnică planificată, durata preconizată a tratamentului și un plan de monitorizare a pacientului, atât pentru rezolvarea infecției, cât și pentru efectele adverse, trebuie avute în vedere înainte de depunerea materialelor.29

În momentul eliberării clofaziminei, trebuie să se ofere consiliere care să evidențieze efectele adverse, precum și informații de contact pentru întrebări sau preocupări în timpul tratamentului. Pe parcursul tratamentului, pacientul trebuie evaluat în mod regulat pentru modificări fizice și psihologice.

Concluzie

Infecțiile datorate organismelor micobacteriene nontuberculoase cu creștere rapidă devin tot mai frecvente. Diagnosticul și tratamentul acestor infecții pot reprezenta o provocare din cauza dificultății de identificare a agenților patogeni specifici și de selectare a unei terapii antimicrobiene eficiente în fața unor modele de rezistență variabile. Pacienții pot avea nevoie de un tratament de lungă durată și pot avea rezultate slabe, cu sechele pe termen lung sau permanente din cauza procesului infecțios, precum și cu efecte adverse ale antimicrobienelor și, eventual, ale intervențiilor chirurgicale. Farmacistul este deosebit de potrivit pentru a oferi consultanță pacienților în ceea ce privește identificarea și gestionarea efectelor adverse legate de medicație, precum și monitorizarea interacțiunilor medicamentoase care ar putea scădea eficacitatea terapiei cu antibiotice sau ar putea duce la efecte nocive potențate de medicație. În plus, farmacistul poate fi o resursă în selectarea și achiziționarea de antimicrobiene dificil de gestionat, cum ar fi clofazimina.

1. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Prevalența bolilor pulmonare micobacteriene non-tuberculoase la beneficiarii Medicare din SUA. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
2. Philips RC, Hoyer PE, White SM, et al. Infecții cutanate cu micobacterii nontuberculoase: o serie de cazuri retrospective de 78 de pacienți din regiunea Texas Gulf Coast. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):730-739.
3. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Micobacterii nontuberculoase: infecții ale pielii și ale țesuturilor moi. Dermatol Clin. 2015;33(3):563-577.
4. McGuffin SA, Pottinger PS, Harnisch JP. Clofazimina în infecțiile cu micobacterii nontuberculoase: o nișă în creștere. Forum deschis Infect Dis. 2017;4(3):ofx147.
5. Obregon-Henao A, Arnett KA, Henao-Tamayo M, et al. Susceptibilitatea lui Mycobacterium abscessus la medicamentele antimicobacteriene în modele preclinice. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6904-6912.
6. Brown-Elliot BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Testarea susceptibilității antimicrobiene, mecanismele de rezistență la medicamente și terapia infecțiilor cu micobacterii nontuberculoase. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582.
7. Shen Y, Wang X, Jin J, et al. In vitro susceptibility of Mycobacterium abscessus and Mycobacterium fortuitum isolates to 30 antibiotics. Biomed Res Int. 2018;2018:4902941.
8. Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Ed. a 7-a. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier.
9. Kasperbauer SH, De Groote MA. Tratamentul infecțiilor micobacteriene cu creștere rapidă. Clin Chest Med. 2015;36(1):67-78.
10. Blau E. A series of unfortunate events-how one company’s mishandling of vaccine led to a Mycobacterium fortuitum outbreak in three U.S. States. 2019; CDC Epidemic Intelligence Service. www.cdc.gov/eis/conference/dpk/Mishandling_of_Vaccine_Led_to_Outbreak.html. Accesat la 8 aprilie 2020.
11. Simmon KE, Brown-Elliott BA, Ridge PG, et al. Complexul Mycobacterium chelonae-abscessus asociat cu boala sinopulmonară, nord-estul SUA. Emerg Infect Dis. 2011;17(9):1692-1700.
12. Brown-Elliott BA, Vasireddy S, Vasireddy R, et al. Utilitatea secvențierii genei erm(41) în izolatele de Mycobacterium abscessus subsp. abscessus cu CMI de claritromicină scăzută și intermediară. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1211-1215.
13. Esteban J, Garcıa-Pedrazuela M, Munoz-Egea MC, Alcaide F. Current treatment of nontuberculous mycobacteriosis: an update. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(7):967-986.
14. Halpern J, Biswas A, Cadwgan A, Tan BB. Infecție cutanată diseminată cu Mycobacterium chelonae diseminată la o gazdă imunocompetentă. Clin Exp Dermatol. 2010;35(3):269-271.
15. Wallace RJ Jr, Brown BA, Onyi GO. Infecții cutanate, ale țesuturilor moi și osoase datorate Mycobacterium chelonae: importanța tratamentului anterior cu corticosteroizi, frecvența infecțiilor diseminate și rezistența la antimicrobiene orale, altele decât claritromicina. J Infect Dis. 1992;166(2):405-412.
16. Stone MS, Wallace RJ Jr, Swenson JM, et al. Metoda de eluție a discului de agar pentru testarea sensibilității complexului Mycobacterium marinum și Mycobacterium fortuitum la sulfonamide și antibiotice. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4):486-493.
17. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C. Sensibilitatea antimicrobiană a cinci subgrupuri de Mycobacterium fortuitum și Mycobacterium chelonae. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(6):807-811.
18. Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Boala Hansen (lepră): farmacoterapie actuală și viitoare și tratamentul reacțiilor imunologice legate de boală. Pharmacotherapy. 2012;32(1):27-37.
19. Orientări consolidate ale OMS privind tratamentul tuberculozei rezistente la medicamente. Geneva: Elveția. Organizația Mondială a Sănătății; 2019. www.who.int/tb/publications/2019/ consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. Accesat la 22 aprilie 2020.
20. Shen GH, Wu BD, Wu BD, Hu ST, et al. Eficacitatea ridicată a clofaziminei și efectul sinergic al acesteia cu amikacina împotriva micobacteriilor cu creștere rapidă. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-404.
21. Singh S, Bouzinbi N, Chaturvedi V, et al. Evaluarea in vitro a unei noi combinații de medicamente împotriva izolatelor clinice aparținând complexului Mycobacterium abscessus. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1124-1127.
22. Levy L, Shepard CC, Fasal P. Terapia cu clofazimină a leprei lepromatoase cauzate de Mycobacterium leprae rezistent la dapsone. Am J Trop Med Hyg. 1972;21(3):315-321.
23. Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, et al. Clofazimina: situația actuală și perspectivele viitoare. J Antimicrob Chemother. 2012;67(2):290-298.
24. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Mecanisme de acțiune și eficacitate terapeutică a agenților antimicobacterieni lipofili clofazimină și bedaquilină. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338-353.
25. Holdiness MR. Farmacocinetica clinică a clofaziminei: o revizuire. Farmacocinetică clinică. 1989;16(2):74-85.
26. Lamprene (clofazimină) informații pentru prescriere. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2016.
27. Administrația pentru resurse și servicii de sănătate. Programul național pentru boala Hansen (lepră). www.hrsa.gov/hansens-disease/index.html. Accesat la 9 aprilie 2020.
28. FDA. Pentru medici: Cum să solicitați accesul extins pentru un singur pacient („utilizare din compasiune”). www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/physicians-how-request-single-patient-expanded-access-compassionate-use. Accesat la 9 aprilie 2020.
29. Novartis. Programe de acces gestionat. www.novartis.com/our-focus/healthcare-professionals/managed-access-programs. Accesat la 9 aprilie 2020.

Contenutul acestui articol are doar scop informativ. Conținutul nu este menit să înlocuiască consilierea profesională. Încrederea în orice informație furnizată în acest articol se face exclusiv pe propriul risc.

.