Clasificarea și managementul bolilor de ficat

Remo Lobetti
BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl. ECVIM (Medicină internă)

Bryanston Veterinary Hospital
PO Box 67092, Bryanston, 2021, Africa de Sud
Email: [email protected]

INTRODUCERE

De multe ori se prezintă un animal care prezintă o activitate crescută a enzimelor hepatice la profilul biochimic de rutină, cu întrebarea „are acest animal o boală hepatică”. Un principiu important care ar trebui, de asemenea, să fie reținut atunci când se evaluează un animal cu activitate enzimatică hepatică ridicată este acela că ficatul are o mare capacitate de rezervă și că semnele clinice ale bolii hepatice adesea nu apar până când boala nu este destul de avansată. În mod similar, testele funcției hepatice devin anormale doar atunci când este prezentă o disfuncție hepatică semnificativă. Deoarece ficatul este implicat în multe funcții metabolice și există răspunsuri hepatice variabile la o insultă, nu există un test ideal al funcției hepatice care să stabilească amploarea leziunilor hepatice.

MECANISMELE LEZIUNII FICATALE

Leziuni oxidative
Leziunile oxidative implică mecanisme celulare și moleculare care inițiază și perpetuează leziuni care duc la leziuni hepatice și fibroză. Leziunile oxidative și producția ulterioară de specii reactive de oxigen (ROS) sunt mecanisme patologice centrale în majoritatea formelor de leziuni hepatice dobândite.

Toxine, endotoxine și agenți infecțioși
Rolul central al ficatului în metabolism, procesele de detoxifiere, populația de celule Kupffer și poziția sa de santinelă între sistemul circulator splanhnic și cel sistemic plasează ficatul la un risc ridicat de leziuni toxice, infecțioase, endotoxine și oxidante mediate. Primind 75% din fluxul sanguin direct din tractul gastrointestinal, enterita acută și cronică poate contribui la leziuni hepatice. Inflamația pancreatică impune riscuri de colestază obstructivă și inflamație hepatobiliară. A fost identificată o varietate de toxine care provoacă în mod specific leziuni hepatice, inclusiv anumite medicamente (AINS, fenobarbitona, primidona, diazepam), bacterii, entero- și endotoxine, toxine derivate din mucegaiuri, ciuperci, alge, alimente stricate sau contaminate și metale de tranziție.

Boala hepatică colestatică
Un grup eterogen de afecțiuni care se asociază cu afectarea fluxului biliar. În insuficiența hepatică severă, acumularea de acizi biliari (BA) membrano-citolitici contribuie la leziuni hepato-celulare continue. BA nocivi deteriorează membranele celulelor și organitelor, induc modificări structurale și funcționale intracelulare, determină inflamații și compromit fluxul biliar. Un mecanism central al hepatotoxicității induse de BA este reducerea glutationului mitocondrial (GSH), ceea ce duce la reducerea producției de energie celulară. O contribuție suplimentară la generarea de ROS și la leziunile oxidante este reprezentată de prezența neutrofilelor și de retenția hepatocelulară a cuprului și a fierului.

Mecanisme mediate de agenți imunitari
Mecanismele mediate de agenți imunitari pot perpetua leziunile hepatice inflamatorii cronice și colestatice și pot spori leziunile instigate de infecții, endotoxine sau obstrucția fluxului biliar. O varietate de răspunsuri imunologice patologice perpetuează inflamația care, în cele din urmă, impune o insultă oxidativă. Fenomenele despre care se crede că unesc infecția și răspunsurile imune includ mimetismul molecular (antigene ale agenților infecțioși care imită îndeaproape autoantigene) sau efecte de trecător nevinovat (expunere sau autoantigene mobilizate). Aceste răspunsuri pot culmina cu un repertoriu imunitar învățat care implică celule T și B care, în cele din urmă, vizează focare de pe celulele normale. Agenții infecțioși pot iniția sau agrava răspunsurile printr-un efect adjuvant, furnizând semnale inflamatorii co-stimulatoare sau funcționând ca superantigene capabile să activeze pe scară largă celulele T. Factorii de mediu și toxinele au fost, de asemenea, implicați în inducerea răspunsurilor imune cronice la om.

Cupru și fier
Deși aceste metale funcționează ca catalizatori importanți pentru enzime și reacții esențiale pentru sănătate, acumularea hepatică patologică impune leziuni oxidante. Mitocondriile sunt un loc primar de leziune unde concentrațiile deficitare de GSH perturbă producția de energie celulară.

Fierul se acumulează în macrofage în multe tulburări inflamatorii, având ca rezultat generarea de reacții de radicali liberi, precum și inițierea și promovarea fibrogenezei. Concentrațiile crescute de cupru în ficat pot proveni din tulburări genetice (transport sau stocare), dar este mai frecvent secundar colestazei la câini. Colestaza, indiferent de cauză, va împiedica excreția biliară a cuprului, provocând o eventuală încărcare lizozomală, ceea ce duce la deteriorarea organitelor, secundară oxidării membranei celulare. Ruptura lizozomală duce la moartea hepatocitului. Acumularea de „granule” de stocare a cuprului poate fi identificată la histopatologia de rutină și sunt adesea suprainterpretate ca fiind o boală de stocare a cuprului.

Corecțiile speciale pentru fier (albastru de Prusia) și cupru (rodanină sau acid rubeanic) trebuie reconciliate cu analiza cantitativă a metalelor (ug/gm greutate uscată a țesutului) și cu interpretarea histologică a unei biopsii.

Boli hepatice comune

Hepatopatie reactivă
Hepatopatia reactivă apare adesea secundar unei boli extrahepatice, dar poate avea ca rezultat atât biochimie serică cât și anomalii hepatice histopatologice. Majoritatea hepatopatiilor reactive determină creșterea enzimelor hepatice cu puține modificări ale concentrațiilor de bilirubină, albumină, glucoză și BA, ceea ce susține conceptul că, în general, există o disfuncție hepatocelulară minimă în majoritatea acestor afecțiuni.

O hepatopatie reactivă nu este un diagnostic histologic specific, fiind mai degrabă grupată ca un număr de entități care nu sunt asociate ca o boală hepatică primară. Constatările sunt adesea caracterizate de degenerare hepatocelulară nespecifică sau modificări necrotice multifocale fără dovezi de inflamație cronică progresivă. Motivul pentru care ficatul suferă adesea aceste modificări este că ficatul este implicat în multe funcții metabolice și de detoxifiere și este foarte dependent de o oxigenare adecvată. Toxinele endogene, anoxia, modificările metabolice, modificările nutriționale și eliberarea de glucocorticoizi legată de stresul endogen ar putea fi responsabile pentru majoritatea acestor modificări. Aceste modificări sunt, de obicei, foarte reversibile și nu este necesară nicio terapie hepatică specifică, cu excepția tratării bolii primare și a asigurării unui suport hepatic adecvat. Modificările hepatice se rezolvă odată ce etiologia primară este tratată cu succes.

Hepatopatie vacuolară
Un raport histologic al unei hepatopatii vacuolare este adesea frustrant în determinarea etiologiei de bază. Vacuolele hepatocelulare care distanțează compartimentul citosolic pot conține, grăsime, glicogen, apă intracelulară (edem) sau alte deșeuri sau intermediari metabolici. Hepatopatia glucocorticoidă poate apărea la câine secundar glucocorticoizilor exogeni sau endogeni. O boală concomitentă sau stresul cronic pot provoca, de asemenea, o hepatopatie steroidiană și o activitate ridicată a ALP.

Hepatopatia vacuolară idiopatică este un diagnostic frustrant observat frecvent la câinii vârstnici care nu este asociat cu steroizi sau cu boli legate de stresul cronic. Din toate punctele de vedere, ei par tipici de hepatopatie steroidiană pe baza histologiei și a activității ridicate a ALP, dar fără dovezi clinice sau de laborator de boală Cushing, terapie cu steroizi sau altă boală cronică. Ficatul acestor câini conține un exces de glicogen identic cu hepatopatia steroidiană tipică. Animalele care au hepatopatie vacuolară și activitate ALP crescută fără boala Cushing evidentă pot avea concentrații anormale ale altor steroizi suprarenali (progesteron, estradiol și 17-hidroxi-progesteron).

Hiperplazia nodulară
Hiperplazia nodulară este un proces relativ benign care poate cauza rezultate anormale ale testelor hepatice și modificări histopatologice. Hiperplazia nodulară este de obicei asociată cu creșteri variabile ale activității enzimelor hepatice. Ecografia poate fi normală sau poate evidenția noduli. Biopsia va confirma diagnosticul. Este preferabilă o secțiune în cunei, deoarece o biopsie cu acul poate să nu demonstreze nodulii. Nu este indicată nicio terapie specifică.

Hepatita cronică
Hepatita cronică este cea mai frecventă și cea mai importantă boală hepatică diagnosticată la câine. Etiologia include toxicitatea cuprului din cauza metabolismului anormal, a medicamentelor, a agenților infecțioși și, eventual, a mecanismelor imune. Este observată cel mai des la câinii femele de vârstă mijlocie. Hepatita cronică la Doberman pinscher și Cocker spaniel este considerată a fi o boală hepatică ereditară. Alte rase care par să aibă o incidență crescută includ Labrador retriever, pudel Standard și terrier scoțian.

Toxicitatea hepatică a cuprului a fost identificată pentru prima dată la Bedlington terrier ca un defect genetic în metabolismul cuprului. Boala hepatică cu acumulare concomitentă de cupru este, de asemenea, raportată la Doberman pinscher, Dalmațieni, West Highland white terrier, Labrador retriever și Skye terrier.

Semnele clinice sunt paralele cu gradul de afectare hepatică. La începutul bolii nu există, de obicei, semne clinice sau sunt minime. Numai după ce boala progresează devin evidente semnele clinice ale bolii hepatice, cum ar fi ascita, icterul și encefalopatia hepatică. Odată cu dezvoltarea acestor semne tardive, prognosticul pe termen lung este, în general, slab. Diagnosticul prezumtiv se face pe baza caracteristicilor clinice și a activității crescute persistente a enzimelor hepatice – în principal ALT cu activitate variabilă a ALP. Diagnosticul este susținut de concentrațiile anormale de acizi biliari și de rezultatele ecografice. Un diagnostic definitiv necesită o biopsie hepatică care să prezinte modele morfologice caracteristice. Terapia antiinflamatorie, reducerea cuprului și suportul hepatic general sunt incluse în terapie.

Necroza hepatică acută
Hepatocitele pot fi ucise de diverse insulte, inclusiv hipoxie, toxine, medicamente, microorganisme, evenimente imunologice și tulburări metabolice severe. Atunci când moartea hepatică este severă apar semne clinice de boală hepatică. Evoluția clinică este acută, caracterizată prin creșteri masive ale activității enzimelor hepatice. Când afectarea este severă, funcția hepatică scade și apar semne clinice de insuficiență hepatică. Prognosticul de recuperare depinde de gradul de afectare hepatică, de capacitatea de regenerare hepatică și de apariția complicațiilor secundare. Suportul hepatic general și terapia antioxidantă reprezintă pilonul de bază al managementului.

Hepatopatie indusă de medicamente
Multe medicamente au fost raportate ca fiind cauza bolii hepatice la animale, cele mai frecvente fiind paracetamolul, steroizii anabolizanți, anticonvulsivantele, medicamentele chimioterapeutice, azatioprina, carprofenul, diazepamul, furosamida, glucocorticoizii, griseofulvina, halotanul, itraconazolul, ketoconazolul, mebendazolul, mitotanul, sulfonamidele, tetraciclina și trimetoprimul.

Diverse tipuri de hepatopatie sunt asociate cu administrarea de medicamente, inclusiv necroză hepatocelulară, colestază, hepatită cronică activă și modificări vacuolare. Medicamentele hepatotoxice pot fi clasificate în cele care cauzează leziuni hepatice previzibile (toxicoze intrinseci) și cele care sunt idiosincratice în ceea ce privește potențialul lor de a provoca leziuni hepatice. Medicamentele care cauzează leziuni hepatice intrinseci au o incidență ridicată a hepatotoxicității, sunt de obicei dependente de doză, previzibile și pot fi reproduse pe animale de laborator. Pe de altă parte, reacțiile idiosincratice apar la un procent mic de animale, apar la întâmplare, nu sunt de obicei dependente de doză sau de durată și sunt dificil de reprodus experimental. Toxicoza idiosincratică este rezultatul unei susceptibilități neobișnuite a unui animal afectat la o reacție adversă care rezultă dintr-o aberație metabolică, hipersensibilitate sau evenimente mediate imunitar. Mecanismele specifice de vătămare sunt de obicei necunoscute atunci când apare toxicoza idiosincratică. În general, tratamentul bolii hepatice induse de medicamente implică retragerea medicamentului și îngrijiri de susținere.

Lipidoza hepatică
Lipidoza hepatică la felină se caracterizează prin acumularea intracelulară de lipide cu constatări clinicopatologice în concordanță cu colestaza intrahepatică. Conținutul de trigliceride în ficatul pisicilor cu lipidoză este în medie de 43%, comparativ cu 1% în ficatul pisicilor sănătoase. În timp ce unele cazuri de lipidoză hepatică sunt rezultatul diabetului zaharat, majoritatea cazurilor sunt atribuite particularităților nutriționale și biochimice ale pisicii, deoarece pisica nu pare foarte capabilă să regleze metabolismul intermediar în timpul înfometării. S-a constatat că dovezile histologice de lipidoză hepatică se dezvoltă în decurs de două săptămâni de la începerea postului într-un model experimental la feline. În timp ce multe pisici dezvoltă lipidoză în timpul perioadelor de anorexie legate de o altă boală de bază, pisicile sănătoase pot, de asemenea, să dezvolte lipidoză din cauza unui aport inadecvat în timpul perioadelor de pierdere forțată în greutate, a lipsei neintenționate de hrană sau a stresului. Această înțelegere a subliniat importanța menținerii aportului de hrană, în special de proteine, la pisicile care devin anorexice din orice motiv pentru mai mult de câteva zile.

Colangita cronică
Colangita cronică afectează de obicei pisicile de vârstă mijlocie și mai în vârstă și se caracterizează printr-un răspuns inflamator mixt (limfocite, plasmocite și neutrofile) în interiorul zonelor portale și a canalelor biliare. Alte caracteristici includ proliferarea marcată a ductului biliar, fibroza de punte și formarea de pseudo-lobulii. Colangita cronică poate reprezenta o infecție bacteriană persistentă sau un răspuns mediat imunitar care are ca rezultat o afecțiune cronică care se autoperpetuează și este adesea asociată cu boli inflamatorii intestinale sau pancreatită. Semnele clinice sunt de obicei de natură cronică, intermitentă sau persistentă. Vărsăturile, icterul și hepatomegalia sunt constatări frecvente, iar ascita poate fi prezentă. Encefalopatia hepatică și diateza hemoragică sunt neobișnuite, cu excepția cazului în care este prezentă o boală hepatică severă în stadiu terminal.

Hepatita portală limfocitară
În comparație cu pisicile cu colangită, lipsește inflamația neutrofilică, afectarea canalelor biliare, infiltrarea celulelor inflamatorii în parenchimul hepatic sau necroza periportală și nu este asociată cu boala inflamatorie intestinală sau pancreatită. Hepatita portal limfocitară este o constatare frecventă în biopsiile hepatice ale pisicilor în vârstă. Într-un studiu, 82% dintre pisicile cu vârsta mai mare de 10 ani prezentau modificări histopatologice compatibile cu hepatita portală limfocitară, în timp ce doar 10% dintre pisicile mai tinere de 10 ani prezentau aceste modificări histopatologice. Acest lucru sugerează fie că este vorba de o modificare obișnuită în timpul îmbătrânirii, fie că predomină o formă subclinică a bolii. Hepatita portală limfocitară pare să progreseze lent, cu grade diferite de fibroză portală și proliferare a canalelor biliare, dar fără formare de pseudo-lobul. Lipidoza hepatică concomitentă este mai puțin probabilă decât în cazul colangitei.

Colangită neutrofilică sau acută
Această afecțiune se întâlnește în principal la pisicile masculine tinere sau de vârstă mijlocie, cu semne clinice de vărsături acute, diaree, anorexie și letargie. Constatările examenului clinic includ pirexie, deshidratare, icter, dureri abdominale și hepatomegalie. Rezultatele de laborator relevă frecvent o leucocitoză ușoară până la moderată, cu creșteri ușoare până la moderate ale activității enzimelor hepatice. Pisicile afectate de această formă de colangită au adesea pancreatită și boli inflamatorii intestinale concomitente. Colangita acută poate debuta ca o infecție bacteriană ascendentă în interiorul tractului biliar, deoarece izolatele bacteriene în cazurile afectate includ adesea E. coli, Enterococcus, Bacteroides și Clostridia.

TERAPIE INTERVENȚIONALĂ

Boli inflamatorii
Acestea includ hepatita cronică, colangiohepatita, obstrucția canalului biliar extrahepatic, hepatita lobulară disecantă și leziunile repetate induse de toxine. Opțiunile de tratament includ imunomodularea, antioxidanții, acidul ursodeoxicolic și anti-fibroticele.

Boli colestatice
Acestea includ afecțiuni parenchimatoase cu hiperbilirubinemie sau acizi biliari crescuți, colangiohepatită, colangită, obstrucție a căilor biliare extrahepatice, lipidoză hepatică și hepatopatie vacuolară severă. Opțiunile de tratament includ corectarea oricărei obstrucții mecanice, antioxidanți, acid ursodeoxicolic și taurină la pisică.

Asociate cu metale
Acestea sunt bolile inflamatorii și/sau colestatice asociate cu concentrații ridicate de cupru sau fier, cu o posibilă depleție de zinc. Tratamentul implică restricționarea aportului de cupru în hrană și apă, suplimentarea cu zinc, terapia de chelare și antioxidanți.

Fibrogeneză
Fibroza hepatică asociată cu hepatita cronică, colangiohepatita, obstrucția căilor biliare extrahepatice și hepatita fibroasă juvenilă. Opțiunile de tratament includ imunomodularea, antioxidanții, vitamina E și colchicina.

Hepatotoxicitate
Multe toxine și medicamente pot afecta ficatul. Opțiunile de tratament includ eliminarea toxinei, îndepărtarea enterică și antioxidanți.

Anomalie vasculară portosistemică
Aceasta poate fi fie o derivație portală macroscopică congenitală, fie o displazie microvasculară fără mecanisme patologice inflamatorii sau colestatice implicate. Terapia ideală este atenuarea chirurgicală a șuntului sau managementul medical al encefalopatiei hepatice. În majoritatea cazurilor acidul ursodeoxicolic și antioxidanții nu sunt necesari.

Hepatopatia vacuolară
Poate fi o hepatopatie primară sau asociată cu eliberarea cronică de citokine inflamatorii (boală dentară, boală inflamatorie intestinală, infecții cutanate, neoplazii) sau hipercortizolemie. Tratamentul vizează corectarea cauzei de bază.

Lipidoza hepatică
Etiologia de bază este distensia trigliceridică a hepatocitelor, care poate fi o afecțiune primară, dar adesea secundară anorexiei. Terapia generală constă în identificarea și tratarea cauzei care stă la baza anorexiei și în asigurarea unei alimentații adecvate. Tratamentul specific este acetilcisteina, corectarea hipokaliemiei și a hipofosfatemiei și suplimentarea cu taurină, L-carnitină, vitamina E și vitamine hidrosolubile.

Hepatită reactivă
Este un termen aplicat biopsiilor hepatice care nu au un model distinct, dar care prezintă lipogranuloame multifocale, infiltrat portal limfo-plasmatic minor, dar fără necroză manifestă, fibroză sau remodelare arhitecturală. Hepatita reactivă nu este o boală, ci reprezintă pur și simplu o funcție sentinelă hepatică și adesea nu justifică nici terapia antiinflamatoare și/sau imunomodulatoare.

CONSIDERAȚII SPECIFICE STRATEGII INTERVENȚIONALE

Nutriție
Suportul nutrițional echilibrat este esențial, incluzând suplimentele vitaminice, dar evitând suplimentele de cupru dacă există posibilitatea unor niveluri tisulare ridicate de cupru. Restricția proteică trebuie făcută numai la pacienții care prezintă semne de encefalopatie hepatică, deoarece majoritatea animalelor cu boală hepatobiliară dobândită nu necesită restricție proteică, în special pisicile. Pisicile cu lipidoză pot sucomba ulterior restricției proteice din alimentație.

Antioxidanți
Aproximativ 65% dintre câinii și pisicile cu afecțiuni hepatice inflamatorii au concentrații hepatice scăzute de GSH. Deoarece leziunile oxidante sunt mai bine inhibate decât inversate, terapia preventivă timpurie în afecțiunile hepatice inflamatorii și colestatice poate fi cea mai eficientă. Terapia antioxidantă ar trebui să fie combinată cu medicamente imunomodulatoare, antiinflamatorii și antifibrotice pentru a obține un efect sinergic. Medicamentele antioxidante includ acetilcisteina, S-adenozilmetionina (SAMe), vitamina E, silimarina, acidul ursodeoxicolic și zincul.

S-adenozilmetionina (Denosyl®) acționează ca un donator de GSH și s-a demonstrat că mărește GSH hepatic la pisicile sănătoase, la pisicile cu inflamație a triadei portale și la câinii tratați cu doze mari de glucocorticoizi. Deși s-a dovedit că silimarina (ciulinul de lapte) are rol în prevenirea și recuperarea în urma anumitor toxine (ciuperca amanita, tetraclorură de carbon, etanol), beneficiul clinic în bolile hepatice cronice rămâne controversat, în ciuda numeroaselor studii la om. Acidul ursodeoxicolic (Urostan®) protejează împotriva acizilor biliari membranocitolitici în ficat, în bilă și în circulația sistemică, asigurând o citoprotecție directă. Acțiuni suplimentare sunt modularea imunitară, hidrocolesteroleza care poate ajuta la eliminarea toxinelor biliare și poate atenua inflamația și fibroza peribiliară. Zincul este un oligoelement esențial care este necesar pentru multe funcții homeostatice de importanță centrală pentru ficat, cum ar fi metabolismul normal al proteinelor, funcția metaloenzimelor și integritatea membranelor. Zincul ajută la funcțiile imunitare, la căile de detoxifiere și are un efect antioxidant în leziunile mediate de ROS.

Modularea imunitară
Medicamentele care pot fi utilizate sunt prednisolonul, azatioprina, micofenolatul, metronidazolul, metotrexatul, clorambucilul și ciclosporina.

Metronidazolul are efecte bactericide, trichomonacidale, citotoxice, imunomodulatoare și antioxidante. Azatioprina este utilizată pentru hepatita cronică canină și hepatita disecantă lobulară atunci când a fost eliminată o cauză infecțioasă. Micofenolatul este o alternativă pentru câinii intoleranți la azatioprină. Metotrexatul s-a dovedit a fi eficient la unele pisici cu colangită cronică atunci când infecția a fost exclusă, deoarece acestea nu răspund de obicei la prednisolon ca agent imunomodulator unic și par predispuse la diabet zaharat cu terapia cu prednisolon.

Anti-fibrotice
O serie de medicamente au proprietăți antifibrotice, inclusiv SAMe, vitamina E și acidul ursodeoxicolic. Principalele medicamente antifibrotice sunt colchicina, D-penicilamina și glucocorticoizii. Colchicina inhibă fibrogeneza hepatică și proliferarea fibroblastelor și are unele efecte antiinflamatorii

.