Calea glutamatului dehidrogenazei și rolurile sale în biologia celulară și tisulară în sănătate și boală

Glutamatul dehidrogenazei (GDH) este o enzimă hexamerica care catalizează conversia reversibilă a glutamatului în α-ketoglutarat și amoniac, reducând în același timp NAD(P)+ la NAD(P)H. Se găsește în toate organismele vii, servind atât la reacțiile catabolice, cât și la cele anabolice. În țesuturile mamiferelor, deaminarea oxidativă a glutamatului prin intermediul GDH generează α-cetoglutarat, care este metabolizat de ciclul Krebs, ducând la sinteza de ATP. În plus, calea GDH este legată de diverse procese celulare, inclusiv de metabolismul amoniacului, de echilibrul acido-bazic, de homeostazia redox (prin formarea de fumarat), de biosinteza lipidelor (prin generarea oxidativă de citrat) și de producția de lactat. În timp ce majoritatea mamiferelor posedă o singură proteină GDH1 (hGDH1 la om) care este puternic exprimată în ficat, oamenii și alte primate au dobândit, prin duplicare, o izoenzimă hGDH2 cu proprietăți funcționale și un profil de expresie tisulară distincte. Noua hGDH2 a suferit o adaptare evolutivă rapidă, dobândind proprietăți unice care permit îmbunătățirea funcției enzimei în condiții inhibitorii pentru strămoșul său hGDH1. Se crede că acestea oferă un avantaj biologic oamenilor, evoluția hGDH2 având loc concomitent cu dezvoltarea creierului uman. hGDH2 este co-exprimată împreună cu hGDH1 în creierul uman, rinichi, testicule și organe steroidogene, dar nu și în ficat. În cortexul cerebral uman, hGDH1 și hGDH2 sunt exprimate în astrocite, celule responsabile de eliminarea și metabolizarea transmițătorului glutamat și de aprovizionarea neuronilor cu glutamină și lactat. În testiculul uman, hGDH2 (dar nu și hGDH1) este dens exprimată în celulele Sertoli, despre care se știe că furnizează spermatozoizilor lactat și alți nutrienți. În celulele producătoare de steroizi, se crede că hGDH1/2 generează echivalenți reducători (NADPH) în mitocondrii pentru biosinteza hormonilor steroidieni. În cele din urmă, creșterea expresiei hGDH1/2 are loc în cancer, permițând celulelor neoplazice să utilizeze glutamina/glutamatul pentru creșterea lor. În plus, dereglarea hGDH1/2 este implicată în patogeneza mai multor afecțiuni umane.Vezi textul integral

.