Buprenorfină

Buprenorfină

Buprenorfina este un agonist parțial mu-opioid care este aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul tulburărilor legate de consumul de opioide și al durerii. Buprenorfina este disponibilă în formulări sublinguale și bucale de buprenorfină/naloxonă și în formulări depot de buprenorfină cu acțiune prelungită recent aprobate pentru tulburarea de consum de opiacee, precum și în formulări transdermice, bucale și intravenoase de buprenorfină aprobate pentru tratarea durerii. Adăugarea naloxonei la buprenorfină are rolul de a descuraja utilizarea buprenorfinei intravenoase, deoarece naloxona este slab absorbită atunci când este administrată sublingual, dar precipită sevrajul de opioide dacă buprenorfina/naloxona este injectată. Ca agonist opioid parțial, buprenorfina are un efect de plafon pentru depresia respiratorie, ceea ce o face mai sigură decât metadona, deși există încă un risc de supradozaj atunci când buprenorfina este combinată cu sedative, cum ar fi benzodiazepinele sau alcoolul. Riscul de aritmii cardiace și de prelungire a intervalului QT cu buprenorfină este mult mai mic decât în cazul metadonei.43,78,79 Profilul de siguranță îmbunătățit și riscul mai mic de utilizare necorespunzătoare și de supradozaj cu buprenorfină în raport cu metadona au condus la aprobarea în SUA a buprenorfinei pentru tratamentul tulburărilor legate de consumul de opioide în cabinetul medicilor certificați, spre deosebire de clinicile de metadonă foarte reglementate și controlate. Buprenorfina reduce consumul de heroină în comparație cu placebo, dar poate fi mai puțin eficientă decât metadona în doze mari în cazurile de tulburare severă de consum de opioide.40

Buprenorfina este mai eficientă pentru tratarea durerii cronice decât placebo și similară ca efect analgezic cu agoniștii opioizi complecși în mai multe studii clinice pentru durerea oncologică și durerea necanceroasă, inclusiv durerea lombară, durerea articulară și durerea neuropatică.80 Majoritatea acestor studii au evaluat formulările transdermice și bucale de buprenorfină aprobate pentru durere, spre deosebire de formularea sublinguală de buprenorfină/naloxonă aprobată pentru tratarea tulburărilor legate de consumul de opioide, iar puține studii au inclus pacienți cu dependență de opioide. Într-un studiu clinic amplu, efectuat în mai multe locații (N = 653) privind tratamentul cu buprenorfină/naloxonă pentru tulburarea de consum de opioide pe bază de prescripție medicală, în care 42% dintre participanți au raportat durere cronică la momentul inițial, prevalența durerii cronice, precum și scorurile pentru intensitatea și interferența durerii au scăzut semnificativ cu buprenorfina/naloxona81,82. Un istoric anterior de consum de heroină, dar nu și durere cronică la momentul inițial, în rândul participanților cu tulburare de consum de opioide pe bază de prescripție medicală a fost asociat cu un consum crescut de opioide în timpul tratamentului cu buprenorfină/naloxonă82 , deși o severitate mai mare a durerii la momentul inițial a prezis o doză mai mare de buprenorfină/naloxonă în timpul stabilizării inițiale.83 Majoritatea participanților cu tulburare de consum de opioide pe bază de prescripție medicală și durere cronică la momentul inițial al studiului au raportat că prima lor sursă de opioide pe bază de prescripție medicală a fost o rețetă legitimă luată pentru durere fizică.84 Scorurile mai mari ale severității durerii într-o anumită săptămână în timpul tratamentului cu buprenorfină/naloxonă au fost asociate în mod semnificativ cu consumul de opioide în săptămâna următoare, o creștere de la o categorie de severitate a durerii la următoarea (de exemplu, de la durere ușoară la durere moderată) fiind asociată cu o creștere de 32%-52% a șanselor de consum de opioide în săptămâna următoare.84 Împreună, aceste constatări sugerează că buprenorfina este un analgezic eficient cu un profil de siguranță îmbunătățit în comparație cu agoniștii opioizi complecși la pacienții cu și fără tulburare de consum de opioide și că înrăutățirea durerii în timpul tratamentului cu buprenorfină/naloxonă pentru tulburarea de consum de opioide este un factor de risc pentru recăderea în consumul de opioide.

În mod similar cu metadona, pacienții cu tulburare de consum de opioide și durere pot necesita doze diferite de buprenorfină pentru tratamentul durerii față de tulburarea de consum de opioide. În timp ce pentru tratarea tulburării de consum de opiacee se recomandă o doză zilnică de buprenorfină, o analgezie îmbunătățită poate rezulta din divizarea dozei zilnice la trei sau patru ori pe zi.85 A existat o controversă cu privire la faptul dacă „efectul de plafon” al agonistului parțial al buprenorfinei poate limita analgezia obținută cu buprenorfina. Studiile timpurii pe rozătoare au sugerat un efect de plafonare a analgeziei, presupus a se datora efectelor buprenorfinei la nivelul receptorului antinociceptiv ORL1, dar studiile clinice nu au reușit să demonstreze un plafon analgezic pentru buprenorfină la om.86 Buprenorfina are o afinitate foarte mare pentru receptorul mu-opioid și un timp de înjumătățire lung și, ca urmare, doze suficiente pentru a satura receptorii mu disponibili (>16 mg de buprenorfină sublinguală) vor bloca efectele euforice și analgezice ale altor opioide.87 De remarcat că, uneori, pacienții atribuie în mod greșit acest efect antagonist opioid al buprenorfinei la naloxona din formula buprenorfină/naloxonă, dar atunci când este administrată sublingual naloxona este slab absorbită. În timp ce blocarea efectelor agoniste opioide este un avantaj al buprenorfinei în tratamentul tulburărilor legate de consumul de opioide, dozele mari de buprenorfină pot antagoniza, de asemenea, efectele analgezice ale altor opioide, complicând astfel gestionarea durerii la pacienții menținuți pe doze mari de buprenorfină. Formulările transdermice și bucale de buprenorfină aprobate pentru tratarea durerii pot fi utilizate împreună cu agoniști complecși opioizi cu acțiune scurtă pentru gestionarea „durerii de pătrundere”, deși utilizarea acestor formulări la pacienții cu tulburare de consum de opioide trebuie să se facă cu prudență, deoarece este posibil ca dozele analgezice de buprenorfină să nu antagonizeze efectele euforigene ale opioidelor sau să nu descurajeze consumul concomitent de opioide, inclusiv de heroină.88

Managementul analgeziei chirurgicale sau procedurale la pacienții menținuți cu doze de buprenorfină blocante de opioide este complicat. Nu există studii randomizate care să determine strategia optimă de management, dar consensul actual este că pentru procedurile chirurgicale sau diagnostice minore buprenorfina poate fi continuată și se pot adăuga analgezice neopioide, dar există controverse în ceea ce privește cel mai bun plan pentru intervenții chirurgicale majore sau proceduri care se așteaptă să determine durere semnificativă. Unii experți recomandă ca buprenorfina să fie întreruptă cu cel puțin 72 h înainte de o intervenție chirurgicală/procedură majoră pentru a evita ca buprenorfina să antagonizeze alte analgezice opioide, urmată de o monitorizare atentă pentru o potențială recidivă opioidă în afara buprenorfinei și de un tratament al durerii cu agoniști opioizi complecși cu afinitate mare (de ex, fentanil) și modalități neopioide.89 Alții recomandă continuarea tratamentului cu buprenorfină și suplimentarea cu agoniști opioizi complecși cu afinitate mare, capabili să concureze cu buprenorfina, oferind astfel o analgezie suplimentară, reducând în același timp riscul de sevraj opioid și de recădere legat de întreruperea tratamentului cu buprenorfină.90,91 Deși nu a fost examinat potențialul antagonism al efectelor analgezice opioide, blocarea de către buprenorfină a altor efecte agoniste opioide (efecte subiective, de întărire și fiziologice) este dependentă de doză și sunt necesare doze mari (>24-32 mg sublingual) pentru a antagoniza semnificativ alte opioide.88 Sunt necesare studii clinice controlate pentru a identifica strategia optimă de gestionare a durerii chirurgicale/procedurale la pacienții menținuți cu buprenorfină, în special în lumina formulărilor de buprenorfină depot recent aprobate, care vor face imposibilă, în unele cazuri, întreruperea tratamentului cu buprenorfină înainte de intervenția chirurgicală/procedurală.

Buprenorfina poate fi mai puțin susceptibilă de a induce hiperalgezie indusă de opioide decât agoniștii opioizi complecși, inclusiv metadona. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește hiperalgezia între pacienții întreținuți cu buprenorfină (N = 18) și cei întreținuți cu metadonă (N = 18) cu tulburare de consum de opioide, dar în subgrupul de pacienți abstinenți de la opioidele ilicite, hiperalgezia a fost mai mică cu buprenorfină decât cu tratamentul cu metadonă, sugerând că utilizarea de opioide ilicite poate fi contracarat efectele antihiperalgezice ale buprenorfinei. 53 Un studiu de mică amploare a constatat reduceri ale intensității și interferenței durerii și îmbunătățiri ale stării de spirit în rândul pacienților cu dureri cronice care luau mai mult de 100 mg echivalent morfină în urma trecerii la buprenorfină, deși modificările toleranței la durere și ale pragului durerii evaluate prin testarea senzorială cantitativă nu au fost semnificative din punct de vedere statistic, iar multe dintre îmbunătățirile în ceea ce privește durerea și starea de spirit au regresat după 6 luni.92 Un studiu similar de mică amploare a constatat reduceri semnificative ale scorurilor de intensitate a durerii și îmbunătățiri ale măsurilor privind calitatea vieții în rândul pacienților cu dureri cronice transferați de la doze mari de opioide (550 mg echivalent morfină zilnic mediu) la buprenorfină.93 Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, buprenorfina perioperatorie a avut rate mai mici de hiperalgezie postoperatorie măsurată prin testare senzorială cantitativă și scoruri de durere postoperatorie mai mici în comparație cu morfina la pacienții cărora li s-a administrat perfuzie de remifentanil în timpul anesteziei generale pentru o intervenție chirurgicală majoră la plămâni.94 Buprenorfina este un antagonist al receptorilor opioizi kappa și poate reduce hiperalgezia prin blocarea dinorfinei spinale, un agonist opioid kappa nociceptiv endogen.95

Durerea, în special sindromul durerii cronice, implică puternice componente afective și motivaționale, iar depresia și tulburările de anxietate însoțesc frecvent afecțiunile dureroase.24 Buprenorfina are efecte antidepresive despre care se crede că sunt mediate de antagonismul opioidelor kappa care pot fi utile în tratarea aspectelor afective și motivaționale ale durerii. Dozele mici de buprenorfină (0,2-2 mg pe zi pe cale sublinguală) s-au dovedit a fi promițătoare pentru îmbunătățirea stării de spirit și reducerea suicidalității în rândul pacienților naivi la opioide cu depresie rezistentă la tratament, deși sunt necesare studii suplimentare randomizate, controlate cu placebo, pentru a determina eficacitatea buprenorfinei pentru depresie.96 Buprenorfina a crescut răspunsurile IRM funcționale evocate la căldură nocivă în circuitele limbice/mesolimbice, regiuni cerebrale importante în componenta afectivă a procesării durerii, în rândul voluntarilor sănătoși.97 Nivelurile ridicate de afectare negativă sunt asociate cu un efect analgezic mai scăzut și cu o hiperalgezie crescută în timpul tratamentului cu opioide pentru durerea lombară cronică.21,22 În plus față de tratarea tulburării de consum de opioide și de asigurarea analgeziei la pacienții cu durere și tulburare de consum de opioide, buprenorfina poate reduce, de asemenea, aspectele afective ale durerii și simptomele depresive.

Inducția buprenorfinei din doze mari de opioide eliberate pe bază de prescripție medicală și/sau opioide cu durată lungă de acțiune poate fi o provocare. Fiind un agonist opioid parțial cu o afinitate mare pentru receptorul mu-opioid, buprenorfina va deplasa alți agoniști mu-opioizi, precipitând astfel sevrajul opioid. Pentru a evita precipitarea sevrajului, trebuie întreruptă administrarea altor opioide timp de 12-72 h și trebuie să fie prezente cel puțin simptome fizice moderate de sevraj opioidic înainte de administrarea primei doze de buprenorfină. Eșecul inducerii complete a buprenorfinei poate apărea în cazul inducerii de la doze mari de opioide, din cauza simptomelor severe de sevraj de opioide sau în cazul inducerii de la opioide cu durată lungă de acțiune din cauza necesității de a aștepta 48-72 h sau mai mult înainte de a începe administrarea buprenorfinei pentru a evita precipitarea sevrajului. Mai mulți cercetători au demonstrat că doze foarte mici de buprenorfină sublinguală sau transdermică pot fi începute imediat după întreruperea opioidelor complet agoniste fără a precipita sevrajul, facilitând astfel inducerea buprenorfinei.98,99 Studii suplimentare care să evalueze această metodă, precum și alte strategii noi de inducere a buprenorfinei ar fi de mare utilitate clinică, în special pentru pacienții cu durere și tulburări de consum de opioide.

.