Boli inflamatorii intestinale, infecții și nutriție

Există o legătură puternică între inflamație, agenți infecțioși și starea de nutriție. Milioane de oameni suferă de boli inflamatorii cronice, iar incidența acestora a crescut semnificativ în ultimii ani. Inflamația este un răspuns biologic și imunologic multifactorial la diferite leziuni. Inflamația este inițiată de mai mulți stimuli, cum ar fi agenții patogeni, iritanții chimici, dezechilibrul nutrițional și diferite leziuni celulare. Inflamația este necesară în procesul de vindecare a organismului. Însă, inflamația cronică poate provoca complicații grave și ireversibile. Diferite boli inflamatorii cronice includ boli hepatice, colite, gastrointestinale și neurodegenerative. Diverse boli microbiene (de exemplu, Helicobacter, Campylobacter, Clostridium și Mycobacterium), parazitare (de exemplu, protozoare, helminți și viermi plați) și virale (HPV, norovirus și hepatita B și C) sunt legate de răspunsurile inflamatorii cronice. În plus, dezechilibrul nutrițional și nutrienții specifici pot influența răspunsul imunitar, modulând infecțiile și răspunsurile inflamatorii.

Crohn și colita ulcerativă sunt boli inflamatorii cronice ale intestinului (IBD) și complicații progresive cu un răspuns imunitar dereglat al mucoasei gastrointestinale în pacient față de microbiota intestinală. Pediatrii se manifestă adesea cu o complicație mai severă a bolii Crohn decât adulții. Pacienții cu boala Crohn pot dezvolta în cele din urmă stricturi și tumori maligne. Celulele T helper producătoare de IL-17-A (Th17) au un rol-cheie în provocarea progresiei bolii prin producerea de citokine proinflamatorii care, la rândul lor, sunt necesare pentru regenerarea și protecția celulelor epiteliale. Pacienții cu boala Crohn prezintă o producție crescută de IL-17 de către celulele T helper și o expresie mai mare a ARNm IL-17 la nivelul mucoasei, iar numărul crescut de celule Th17 este asociat cu definirea endoscopică a activității bolii. Spre deosebire de studiile anterioare, A. Dige și colab. au concluzionat că terapia cu anticorpi anti-TNFα nu are niciun efect asupra nivelurilor mucoasei de IL-17A, IL-21 și IL-22 sau a producției de celule T LP în timpul tratamentului precoce (primele 4 săptămâni) în boala Crohn.

Compoziția microbiotei comensale poate influența evoluția și persistența bolii autoimune. Microbiota intestinală este implicată în declanșarea sistemului imunitar și duce la inflamație intestinală. Pacienții cu BII suferă de o disbioză, cu scăderea diversității și abundenței unor bacterii comensale benefice. De exemplu, au fost raportate reduceri semnificative ale Bifidobacteriilor și Lactobacillus în conținutul fecal al pacienților cu IBD, sugerând o aplicație terapeutică pentru normalizarea florei intestinale la pacienții autoimuni cu ajutorul probioticelor. Un studiu recent raportează că microbii intestinali se pot transloca din intestin în organe pe măsură ce bariera intestinală este compromisă, iar celulele T helper patogene sunt evidente în intestin, ficat și organele limfoide. În mod similar, microbii sunt, de asemenea, găsiți în biopsiile hepatice ale pacienților autoimuni, dar nu și în cele ale pacienților sănătoși. Bifico este un amestec probiotic de Lactobacillus, Bifidobacterium și Enterococcus. Studiile anterioare au demonstrat că Bifico îmbunătățește colita și malignitatea asociată colitei, pouchita, diareea și gastrita pe modele. În plus, studiile clinice au evidențiat o aplicație terapeutică pentru Bifico la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. S-a demonstrat că Bifico crește expresia TJ-urilor colonice și promovează funcția de barieră epitelială intestinală la șoarecii cu deficit de IL-10. Experimentele in vitro au arătat, de asemenea, că Bifico, sau tulpini probiotice unice (Bifidobacterium, Lactobacillus sau Enterococcus), cresc rezistența electrică transepitelială și expresia TJs în monostraturile Caco-2 tratate cu Escherichia coli. Bifico a inhibat semnificativ secreția de citokine proinflamatorii și a redus invazia bacteriană, iar combinația de probiotice a fost mai pronunțată decât probioticele cu o singură tulpină. S-a demonstrat că Bifico are un efect antiinflamator de extindere a Tregs în ganglionii limfatici mezenterici și de perturbare a citokinelor Th1/Th2 în mucoasa colonică a șoarecilor cu colită indusă de TNBS. Cu toate acestea, nu a fost raportat efectul Bifico asupra Tregs în țesutul intestinal și în sângele periferic. Aceste studii experimentale au fost efectuate în colita activă indusă cu dextran sulfat de sodiu (DSS) pentru a explora efectele terapeutice ale Bifico. Aici, Y. Zhang și colab. au folosit modelul de colită activă DSS pentru a investiga efectul Bifico asociat cu răspunsurile imune locale și sistemice. Acest studiu a explorat efectul protector al pretratamentului Bifico asupra inflamației intestinale ulterioare.

Pancreatita acută (PA) este o boală inflamatorie acută și amenințătoare de viață care afectează în mod obișnuit țesuturile peripancreatice și alte organe îndepărtate. Un procent consistent (aproximativ cei 25%) de pacienți cu pancreatită acută severă (PA) evoluează spre necroză pancreatică infectată și insuficiență persistentă de organ, contribuind cel mai mult la mortalitatea prin PA. De fapt, SAP, din cauza eliberării excesive de factori inflamatori și a răspunsului crescut la stresul oxidativ, poate provoca leziuni ale organelor la distanță, în special leziuni pulmonare acute. În plus, în prezent, nu există o strategie terapeutică eficientă pentru PA. În acest scop, Y. Li et al. au folosit modelul de PA ușoară indusă de Cae (MAP) și modelul SAP indus de L-arginină, pentru a investiga rolul naringeninei (Nar) în PA și disfuncțiile de organ care o însoțesc la șoareci, precum și mecanismele de bază. Nar este un tip de flavonoid, cu proprietăți antiinflamatorii, efecte de protecție a organelor și funcții antioxidante. Aceștia au observat că nivelurile serice ale amilazei, lipazei și citokinelor, precum și nivelurile de malondialdehidă (MDA) din țesutul pancreatic au fost semnificativ diminuate atât la modelele MAP, cât și la cele SAP după tratamentul cu Nar. În schimb, glutation peroxidaza, glutation reductaza, glutation-S-transferaza, glutation-S-transferaza, sulfhidrilul total și sulfhidrilul neproteic au crescut semnificativ atât la MAP, cât și la SAP după tratamentul cu Nar. În plus, leziunile din țesuturile pancreatice și pulmonare au fost îmbunătățite în mod semnificativ, după cum reiese din expresia inhibată a mieloperoxidazei, a proteinei 3 a receptorului nod-like și a interleukinei-1β, precum și din expresia crescută a factorului nuclear eritroid 2 related factor2/heme-oxigenază-1 în țesuturile pancreatice. Astfel, ei au concluzionat că Nar a exercitat efecte protectoare asupra MAP induse de Cae și SAP induse de L-arginină la șoareci, sugerând că Nar poate fi o potențială intervenție terapeutică pentru PA.

Microbiota intestinală (GM) joacă mai multe roluri cruciale în fiziologia gazdei, influențând diferite funcții relevante. Diversitatea GM este afectată de alimentație și influențează funcțiile metabolice și imunitare ale fiziologiei gazdei. În consecință, o disbioză poate fi cauza sau cel puțin poate duce la progresia diferitelor patologii, cum ar fi bolile infecțioase, cancerele gastrointestinale, IBD și chiar obezitatea și diabetul. Prin urmare, MG este o țintă adecvată pentru intervenția nutrițională în vederea îmbunătățirii sănătății, iar substanțele fitochimice (care pot influența MG) au fost studiate recent ca adjuvanți pentru tratamentul obezității și al bolilor inflamatorii. L. Carrera-Quintanar et al. au discutat cele mai recente dovezi care indică o relație între efectele diferitelor substanțe fitochimice și microbiota intestinală, care afectează obezitatea și/sau inflamația. Autorii s-au concentrat asupra efectului a aproximativ 40 de compuși fitochimici diferiți, candidați pentru tratamentul obezității și al bolilor inflamatorii. Aceștia au concluzionat că mai multe aspecte trebuie rezolvate înainte ca produsele naturale să poată fi transpuse efectiv în clinică. În ceea ce privește cea mai bună sursă de molecule bioactive, ar trebui luate în considerare următoarele aspecte: (a) dacă este mai bine să le achiziționăm direct din alimentele dietetice sau din surse farmacologice și (b) dacă ar trebui să fie utilizate singure sau ca un cotratament în combinație cu medicamente aprobate. Prin urmare, este urgent să se dezvolte studii clinice specifice. În plus, printre dezavantajele preparatelor nutraceutice din comerț se numără variabilitatea ridicată a formulărilor, precum și cuantificarea dozelor și diferitele modalități de administrare. În cele din urmă, sunt necesare investigații critice pentru a optimiza aceste formulări și doze fitochimice în vederea unei posibile administrări viitoare.

Sistemul digestiv joacă un rol important în patogeneza infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV), care poate infecta hepatocitele, celulele Kupffer și celulele stellate hepatice, inducând producerea de citokine inflamatorii și favorizând steatoza hepatică. Nivelurile circulante ale diferitelor proteine hepatice (de exemplu, albumina, prealbumina și transferrina) scad, crescând riscul de mortalitate la pacienții cu SIDA. L. Xu et al. au evaluat dacă nivelul butirilcolinesterazei (BchE) ar putea fi asociat cu evoluția/prognosticul pacienților cu SIDA. Evaluând o cohortă de 505 pacienți, asocierile dintre nivelul de BChE și numărul de CD4, stadiul OMS, indicele de masă corporală și nivelul proteinei C reactive, autorii au concluzionat că nivelul de BChE este asociat cu severitatea HIV/SIDA și este un factor de risc independent pentru creșterea mortalității la pacienții cu SIDA.

Chirurgia este un tratament electiv pentru malignitatea colorectală, însă rata de morbiditate în urma rezecției colorectale rămâne la fel de mare ca 24%-43%. Unele dintre aceste complicații postchirurgicale includ aderențe tisulare la locul intervenției chirurgicale, infecții, scurgeri anastomotice, afectarea mișcărilor intestinale și disfuncții ca ileus postchirurgical tranzitoriu sau prelungit, dacă nu se rezolvă după 5 zile sau recidivează după recuperare. Aceste complicații pot întârzia recuperarea și pot crește durata spitalizării, precum și infecțiile dobândite și cheltuielile medicale. Un biomarker eficient pentru a prezice ileusul postchirurgical și alte complicații poate fi util pentru recuperarea la acești pacienți. G.S.A. Boersema și colab. au investigat un traseu de cohortă prospectiv pentru asocierea dintre citokinele inflamatorii și complicațiile postoperatorii. Autorii au studiat 47 de pacienți din care 34 (72%) s-au recuperat. Din 13 pacienți (28%) care au dezvoltat ileus postoperator, 8 (20%) s-au recuperat după 5 zile, iar 5 pacienți (10%) au dezvoltat o boală recurentă. Autorii discută asocierea implicării diferitelor citokine inflamatorii cu complicațiile post-chirurgicale și motivează modificările IL-6 pentru a prezice complicațiile infecțioase, dar nu și ileusul post-chirurgical după chirurgia colorectală. Ei au concluzionat că IL-6 poate fi un candidat promițător pentru a ajuta la o detectare timpurie a infecțiilor în urma intervențiilor chirurgicale.

Maresinele, un grup de mediatori lipidici, sunt biosintetizate din acidul docosahexaenoic, care prezintă o puternică activitate antiinflamatoare și prorezolvantă. Rezolvarea inflamației este un proces celular și biochimic activ și foarte bine reglementat, necesar pentru a proteja împotriva complicațiilor inflamatorii. S. Tang și colab. trec în revistă acțiunile biologice, căile și mecanismele maresinelor și rolurile acestora în rezolvarea inflamației în diferite afecțiuni, inclusiv boli pulmonare, boli vasculare, obezitate, diabet și boli inflamatorii intestinale. Autorii au concluzionat că maresinele pot preveni infiltrarea neutrofilelor, pot spori fagocitoza macrofagelor, pot inhiba activarea factorului nuclear-κB și pot stimula regenerarea țesuturilor. Studii similare pot oferi noi direcții pentru a descoperi analogi stabili legați de maresine pentru a controla inflamația în viitor.

IBD este o boală inflamatorie multifactorială a intestinului. De mult timp s-a suspectat că dieta contribuie la dezvoltarea IBD, iar modelul alimentar occidental, care este bogat în grăsimi, bogat în acizi grași polinesaturați n-6 (PUFA), este asociat cu un risc crescut de IBD. PUFA-urile N-3 conțin în principal ulei de pește și au proprietăți antiinflamatorii. C. Charpentier și colab. au investigat influența alimentară a compoziției acizilor grași asupra colitei induse de acidul 2,4,6-trinitrobenzen sulfonic- (TNBS-). Șobolanii au fost hrăniți cu diete care variau în raport n-3/n-6/n-9 pentru a reproduce modelul alimentar de la o dietă pragmatică la o dietă occidentală. Au existat 4 grupuri cu un raport n-3/n-6/n-9 de 1 : 4 : 16, 1 : 1 : 4, 1 : 16 : 16 și, respectiv, 1 : 4 : 24. Raportul n-3/n-6/n-9 de 1 : 4 : 16 este recomandat ca o dietă de control bine echilibrată, iar 1 : 1 : 4 a fost o țintă de recomandare dietetică într-un studiu clinic japonez pentru pacienții cu IBD. Raportul 1 : 16 : 16 este considerat comparabil cu dieta occidentală, iar raportul 1 : 4 : 24 este comparabil cu dieta mediteraneană. Rezultatele au arătat că, în comparație cu dieta de control, dieta bogată în acizi grași polinesaturați n-3 a scăzut semnificativ expresia oxidului nitric sintetazei induse de colon, a cicloxigenazei-2, a IL-6 și a producției de leucotriene B4. Autorii au concluzionat că grupul cu dietă n-3, care a prezentat un raport n-3/n-6 egal cu 1, a atenuat markerii inflamatori din colon, ceea ce poate contribui la limitarea parțială a genezei colitei.

Formononetina este un compus izoflavonic care a fost raportat ca având proprietăți antiinflamatorii. D. Wu și colab. au investigat efectele formononetinei asupra colitei acute induse de DSS in vivo și in vitro asupra modelelor de leziuni ale celulelor colonice umane induse de factorul de necroză tumorală-α. Șoarecii cu colită au fost injectați intraperitoneal cu diferite doze de formononetină. Principalele constatări au arătat că administrarea de formononetină a ameliorat simptomele clinice ale colitei, a atenuat leziunile celulelor epiteliale ale colonului și a crescut nivelul proteinelor de joncțiune strânsă a colonului ZO-1, claudin-1 și de ocluzie. În studiul in vitro, formononetina a prevenit leziunile acute ale celulelor colonice umane prin creșterea proteinelor de joncțiune strânsă a colonului și scăderea expresiei citokinelor inflamatorii. Mecanismul poate fi parțial asociat cu inhibarea semnalizării inflammasomului NLRP3, deoarece nivelurile proteinelor din calea NLRP3, inclusiv NLRP3, ASC și interleukina-1β, au fost reduse într-o manieră dependentă de doză, in vivo și in vitro, atunci când s-a administrat formononetină. Autorii au concluzionat că formononetina ar putea proteja celulele epiteliale colonice de leziuni pentru a ameliora severitatea bolii colitei și ar putea avea potențialul de a fi utilizată în prevenirea clinică și tratamentul IBD în viitor.

Angiostrongiloza este o importantă boală de origine alimentară și encefalită eozinofilă la om, cauzată de nematodul intestinal de șobolan (viermele pulmonar de șobolan). Au fost raportate focare de meningită eozinofilă ca urmare a consumului de melci cruzi infectați și de suc de legume. Angiostrongylus invadează sistemul nervos central și provoacă demielinizarea neuronilor, encefalită eozinofilică și meningoencefalită. În sistemul nervos central au fost detectate un răspuns inflamator și o creștere a citokinelor, cum ar fi IL-17. IL-17 poate induce cascade de semnalizare mediate de Act1 în celulele rezidente ale SNC (astrocite, oligodendrocite și neuroni) care ar putea media în mod coordonat inflamația SNC, demielinizarea și neurodegenerarea. Dar mecanismele prin care IL-17 se implică în demielinizarea cauzată de acest nematod nu sunt investigate. F. Ying și colab. explorarea rolului IL-17A în demielinizare și introducerea unui anticorp care neutralizează IL-17A pentru a proteja împotriva demielinizării cauzate de parazit ca o posibilă opțiune terapeutică în angiostrongiloză. În plus, inhibarea iNOS este mecanismul posibil pentru efectul terapeutic. Acest studiu oferă o nouă alternativă terapeutică potențială pentru demielinizarea cauzată de Angiostrongylus cantonensis.

Consumul de alcool în exces provoacă leziuni hepatice extinse de ficat gras care progresează spre hepatită, fibroză, ciroză și hepatocarcinom. Etanolul crește raportul NADH/NAD+ și favorizează sinteza acizilor grași și acumularea de lipide în celulele hepatice. Mai mult, provoacă un stres oxidativ excesiv și crește activitatea CYP2E1. În plus, etanolul crește by-passul de endotoxine din intestinul permeabil, care declanșează activarea celulelor Kupffer și procesele inflamatorii. Există o teorie emergentă conform căreia abuzul cronic de etanol deteriorează structura joncțiunii strânse din celulele epiteliale intestinale, ceea ce are ca rezultat translocarea bacteriană din intestine în circulația in vivo pentru a induce inflamația hepatică. Într-adevăr, pacienții cu afecțiuni hepatice alcoolice au niveluri mai ridicate de endotoxină, iar tulburările barierei intestinale cauzate de etanol sunt sursa majoră de endotoxemie la acești pacienți. Diferitele surse de grăsimi alimentare pot influența progresia leziunilor hepatice, deoarece dietele bogate în acizi grași saturați sau trigliceride cu lanț mediu protejează împotriva leziunilor hepatice induse de etanol la rozătoare. În schimb, acizii grași polinesaturați pot provoca leziuni hepatice. Cu toate acestea, au existat unele limitări ale acestor studii anterioare, cum ar fi faptul că doar un singur tip de grăsime a fost utilizat în fiecare dietă experimentală, dar efectele asupra altor organe sau țesuturi nu au fost explorate. Studiile au demonstrat că uleiul de pește, care este bogat în acizi grași polinesaturați n-3, acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic, poate asigura reglarea imunitară, protecția vasculară și modularea metabolismului lipidic. Cu toate acestea, mecanismul prin care uleiul poate modifica integritatea intestinală în boala hepatică alcoolică nu este bine înțeles. Mai mult, unele studii arată că uleiul de pește și uleiul de măsline îmbunătățesc microbiota fecală în condiții de expunere la etanol, dar efectele asupra modificărilor patologice intestinale la șobolanii hrăniți cu etanol sunt încă neclare. Y.-W. Chien et al. au explorat dacă uleiul de pește poate provoca efecte hepatoprotectoare la șobolanii hrăniți cu etanol prin intermediul menținerii funcției de barieră epitelială în intestine și prin inhibarea suplimentară a endotoxinei în circulație. Autorii au concluzionat că etanolul cronic poate ridica concentrațiile plasmatice de endotoxină și poate declanșa răspunsuri inflamatorii care pot duce la leziuni hepatice. Înlocuirea uleiului de pește cu uleiul de măsline a inhibat apariția endotoxinei în circulație în condiții de expunere la etanol; astfel, a diminuat răspunsurile inflamatorii și a exercitat un potențial hepatoprotector la șobolani supuși unei alimentații cronice cu etanol. Cu toate acestea, mecanismul de scădere a nivelurilor plasmatice de endotoxină prin suplimentarea cu ulei de pește singur ar putea să nu fie suficient pentru a îmbunătăți integritatea structurală intestinală.

Aproximativ 30-40% dintre pacienții cu boli inflamatorii cronice utilizează o formă de medicină complementară și alternativă, inclusiv terapii tradiționale chinezești pe bază de plante. Se estimează că 12 milioane de tone de deșeuri de plante medicinale sunt produse în fiecare an de aproximativ 1.500 de întreprinderi de medicină tradițională chineză pe bază de plante medicinale din China. În timpul procesului, ingredientele active sunt extrase din plante, iar deșeurile care încă mai conțin aproximativ 30%-50% din ingredientul medicinal activ sunt îngropate sau arse, ceea ce devine o sursă majoră de poluanți de mediu în apă și în aer. Fermentarea prin reacție enzimatică digestivă cu ajutorul cellazei, proteazei, pectinazei și lipazei poate degrada peretele celular al plantelor și expune organitele intercelulare pentru a ajuta la extragerea ingredientelor active. În plus, anumite probiotice pot îmbunătăți procesul digestiv și pot proteja împotriva malabsorbției, a malnutriției și a diareei. Diareea asociată antibioticelor este un efect secundar frecvent cauzat de alterarea microbiotei intestinale care favorizează creșterea agenților patogeni. F. Meng et al. au folosit probiotice pentru a fermenta reziduurile de plante din Jianweixiaoshi, un amestec de remediu pe bază de plante folosit pentru diaree, iar motivul pentru care acest compus poate deveni un potențial terapeutic împotriva diareei asociate cu antibiotice, precum și pentru a reduce deșeurile provenite din reziduurile de plante produse de întreprinderile de medicină tradițională pe bază de plante.

Flori de Osmanthus fragrans (O. fragrans) și Chrysanthemum morifolium (C. morifolium) sunt utilizate în mod obișnuit ca medicament popular și aditivi pentru ceai și băuturi. Componentele active izolate din aceste flori conțin mulți compuși fenolici care s-au dovedit a avea proprietăți antiinflamatorii și antioxidante. Lipotoxicitatea apare atunci când un exces de lipide dăunătoare se acumulează în celule, ceea ce duce la disfuncții celulare și la perturbarea funcției tisulare. Lipotoxicitatea joacă un rol critic în patogeneza bolii hepatice grase non-alcoolice și a bolilor renale. P.-J. Tsai et al. au investigat efectele extractelor florale metanolice de O. fragrans și C. morifolium împotriva lipotoxicității induse de acizii grași liberi în hepatocite și în celulele mezangiale glomerulare renale. Rezultatele au arătat că ambele extracte au inhibat acumularea de trigliceride în hepatocite indusă de acizi grași liberi și au suprimat expresia ARNm a citokinelor inflamatorii atunci când hepatocitele au fost stimulate cu monocite tratate cu lipopolizaharide. De asemenea, extractele florale de O. fragrans și C. morifolium au inhibat în mod eficient acumularea de lipide celulare indusă de oleat și supraexprimarea fibronectinei în celulele mezangiale. Autorii au concluzionat că aceste extracte florale posedă o activitate hepato- și renal-protectoare prin inhibarea încărcăturii de grăsime hepatică și a inflamației și a formării matricei extracelulare mesangiale. Aceste constatări implică faptul că florile de O. fragrans și C. morifolium pot avea potențialul de a proteja împotriva steatohepatitei non-alcoolice și a fibrozei renale.

Helieh S. Oz
Sung-Ling Yeh
Amedeo Amedei

.