ReviewDie molekulare Pharmakologie von L-Deprenyl

L-Deprenyl, der selektive Inhibitor der Monoaminoxidase Typ B (MAO-B), hat eine breite Akzeptanz als nützliche Form der therapeutischen Ergänzung bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit gefunden. Diese Übersicht fasst die molekulare Pharmakologie von L-Deprenyl und die Fortschritte in unserem Verständnis seiner möglichen Wirkungsweise bei der Parkinson-Krankheit zusammen. L-Deprenyl gehört zur Klasse der enzymaktivierten irreversiblen Inhibitoren, die auch als „Selbstmord“-Inhibitoren bezeichnet werden, da die Verbindung als Substrat für das Zielenzym wirkt, dessen Wirkung auf die Verbindung zu einer irreversiblen Hemmung führt. L-Deprenyl bildet zunächst einen nichtkovalenten Komplex mit MAO als ersten, reversiblen Schritt. Die anschließende Wechselwirkung von l-Deprenyl mit MAO führt zu einer Reduktion des enzymgebundenen Flavin-Adenin-Dinukleotids (FAD) und einer gleichzeitigen Oxidation des Inhibitors. Dieser oxidierte Inhibitor reagiert dann mit FAD an der N-5-Position auf kovalente Weise. Die in vitro beobachtete Selektivität von L-Deprenyl für MAO-B kann auf Unterschiede in der Affinität der beiden MAO-Subtypen zur reversiblen Interaktion mit L-Deprenyl, auf Unterschiede in den Reaktionsgeschwindigkeiten innerhalb der nicht-kovalenten Komplexe zur Bildung des irreversibel gehemmten Addukts oder auf eine Kombination dieser beiden Faktoren zurückzuführen sein. Wenn jedoch die selektive Hemmung in vivo aufrechterhalten werden soll, sind korrekte Dosierungsschemata von entscheidender Bedeutung, da alle bisher beschriebenen selektiven MAO-Hemmer bei hohen Dosen keine Selektivität aufweisen. Im Tierversuch wirkt L-Deprenyl schützend vor den schädigenden Wirkungen mehrerer Neurotoxine, darunter die dopaminergen Wirkstoffe 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) und 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) sowie das noradrenerge Neurotoxin N-(2-Chlorethyl)-N-ethyl-2-brombenzylamin (DSP-4). Neben der MAO-B-Hemmung, die vor allem die Verhinderung der neurotoxischen Wirkung von MPTP durch die Verhinderung seines Metabolismus erklärt. L-Deprenyl scheint andere Wirkmechanismen aufzuweisen, die unabhängig von seiner Wirkung auf MAO-B sind.