Rare Disease Database

Die Symptome und das Auftreten von Symptomen bei Patienten mit Dyskeratosis congenita sind sehr unterschiedlich und hängen von dem mutierten Gen, der Art der Mutation, der Anzahl der Generationen, in denen die Mutation vererbt wurde, und möglicherweise von anderen genetischen und Umweltfaktoren ab. Allerdings können die Symptome und der Ausbruch der Krankheit selbst bei Mitgliedern derselben Familie bis zu einem gewissen Grad variieren. In einigen Familien scheint die Krankheit schwerer zu verlaufen und sich bei den nachfolgenden Generationen früher im Leben zu manifestieren. Eines der Merkmale ist, dass mit Ausnahme der sehr schweren Formen (Hoyeraal-Hreidarsson und in gewissem Maße das Revesz-Syndrom) die klinischen Symptome nicht bei der Geburt vorhanden sind, sondern sich in der Kindheit, in der Adoleszenz und in einigen Fällen erst spät im Leben entwickeln. Im Allgemeinen gilt: Je früher die Krankheit auftritt, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie schwerwiegend ist und rasch voranschreitet. Je später im Leben die klinischen Symptome auftreten, desto milder ist die Form der Erkrankung und desto langsamer verläuft sie. Eine Ausnahme bildet das Krebs- und Leukämierisiko, das mit dem Alter zunimmt und bei Patienten mit mittelschweren bis leichten Formen der Erkrankung häufiger auftritt. Patienten mit der klassischen Form der Dyskeratosis congenita sind diejenigen, die die ursprünglich beschriebenen Haut-, Nagel- und Mundanomalien aufweisen. Bei diesen Patienten treten die Haut- und Nagelanomalien in der Regel vor dem 10. Lebensjahr auf und das Knochenmark versagt im Alter von 20 Jahren. Bei etwa 80-90 Prozent der Patienten mit klassischer Dyskeratosis congenita kommt es bis zum Alter von 30 Jahren zum Knochenmarkversagen. In einigen Fällen tritt das Knochenmarkversagen vor den Symptomen an Haut, Nägeln oder Schleimhäuten auf. Patienten mit der milden Form der Dyskeratosis congenita können bis zu ihrem 30. oder 40. Lebensjahr keine offensichtlichen Symptome aufweisen (asymptomatisch) und zeigen oft nur eines der klinischen Merkmale, die mit Dyskeratosis congenita assoziiert sind, wie Knochenmarkversagen, Lungenfibrose, Leberfibrose oder Osteoporose. Die Haut- und Nagelveränderungen können so geringfügig sein, dass sie übersehen oder nicht bemerkt werden.

Die X-chromosomal vererbte Form und einige der sporadischen Formen treten oft als klassische Dyskeratosis congenita auf, während Personen mit der autosomal dominanten Form der Dyskeratosis congenita oft weniger Anomalien und ein späteres Auftreten der Symptome aufweisen. Die Anomalien der Haut und der Schleimhäute sind bei der autosomal dominanten Form in der Regel milder ausgeprägt. Die autosomal rezessive Form kann sehr unterschiedlich verlaufen, wobei bei einigen Personen bereits in der Kindheit ein Knochenmarkversagen auftritt, während andere bis ins Alter von 40 Jahren keine Blutanomalien aufweisen. Obwohl diese Befunde für viele Fälle typisch sind, können einzelne Fälle unterschiedlich ausfallen.

Haut-, Nagel- und Mundveränderungen

Zu den mit Dyskeratosis congenita assoziierten Hautanomalien gehören anormale dunkle Verfärbungen der Haut mit einem Verteilungsmuster, das einem Netz ähnelt (netzartige Hyperpigmentierung). Die betroffenen Bereiche können als gräuliche, flache Flecken (Makula) auf einer degenerierten (atrophischen) oder hellen Hautstelle erscheinen. Gesicht, Nacken und Schultern sind am häufigsten betroffen.

Nagelanomalien betreffen in der Regel die Fingernägel vor den Zehennägeln und sind durch Risse, Unterentwicklung (Hypoplasie) und schließlich Degeneration und Verformung der betroffenen Nägel gekennzeichnet. Einige Personen können die betroffenen Nägel schließlich verlieren.

Die Entwicklung von weißen, verdickten Flecken auf den Mundschleimhäuten (orale Leukoplakie) entwickelt sich in der Regel langsam und tritt irgendwo im zweiten, dritten oder vierten Jahrzehnt auf. In seltenen Fällen können auch die Schleimhäute des Anus und der Harnröhre betroffen sein.

Knochenmarkinsuffizienz

Die meisten Menschen mit Dyskeratosis congenita entwickeln schließlich eine Knochenmarkinsuffizienz, die durch einen Mangel an allen drei Haupttypen von Blutzellen (d. h. rote Zellen, weiße Zellen und Blutplättchen) gekennzeichnet ist, ein Zustand, der Panzytopenie genannt wird. Das Knochenmark produziert spezialisierte Zellen (hämatopoetische Stammzellen), die wachsen und sich schließlich zu roten Blutkörperchen (Erythrozyten), weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen entwickeln. Die Zellen werden in den Blutkreislauf entlassen und wandern durch den Körper, um ihre spezifischen Aufgaben zu erfüllen. Die roten Blutkörperchen versorgen den Körper mit Sauerstoff, die weißen Blutkörperchen helfen bei der Bekämpfung von Infektionen, und die Blutplättchen ermöglichen dem Körper die Bildung von Blutgerinnseln, um Blutungen zu stoppen. Das Ausmaß des Knochenmarkversagens kann sehr unterschiedlich sein, von sehr leicht, wenn nur eine Art von Blutzellen betroffen ist, bis sehr schwer, wenn die Anzahl aller Blutzelllinien niedrig ist. Die Untersuchung des Knochenmarks zeigt eine verringerte Anzahl von blutzellproduzierenden Vorläuferzellen (hyopcelulares oder leeres Knochenmark). Manchmal sind nicht nur die Blutwerte abnormal, sondern die Blutzellen selbst können Anomalien aufweisen, z. B. chromosomale (karyotypische) Unterschiede. Diese Befunde werden gewöhnlich als Myelodysplasie oder myelodysplastisches Syndrom (MDS) bezeichnet. Patienten mit MDS haben ein höheres Risiko, an Leukämie zu erkranken, insbesondere dann, wenn sie über einen längeren Zeitraum bestimmte karyotypische Anomalien wie z. B. nur ein Chromosom 7 (Monosomie 7) aufweisen. In seltenen Fällen kann MDS oder Leukämie die erste Manifestation der Krankheit sein.

Pancytopenie (niedrige Blutzellzahl aller Blutzelllinien) kann zu einer Vielzahl von Symptomen führen. Blutergüsse, kleine rote Flecken auf der Haut (Petechien), Blässe der Haut (Blässe) und häufige Infektionen können die ersten Anzeichen einer Knochenmarkinsuffizienz sein. Die spezifischen Symptome und der Verlauf der Erkrankung sind von Fall zu Fall unterschiedlich. Bei einigen Personen können die Symptome leicht sein und über viele Jahre hinweg stabil bleiben, während bei anderen schwere Symptome auftreten, die zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen können. Eine Knochenmarkinsuffizienz kann sich in der Kindheit entwickeln oder erst im Erwachsenenalter schwerwiegend werden.

Bei Menschen mit Anämie können Müdigkeit, ein erhöhtes Schlafbedürfnis, Schwäche, Benommenheit, Schwindel, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, eine blasse Hautfarbe, Atembeschwerden (Dyspnoe) und Herzsymptome auftreten. Personen mit einer niedrigen Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie) haben ein erhöhtes Risiko, an bakteriellen und Pilzinfektionen zu erkranken. Personen mit niedriger Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie) sind anfälliger für übermäßige Blutergüsse nach minimalen Verletzungen und für spontane Blutungen aus den Schleimhäuten, insbesondere aus dem Zahnfleisch und der Nase.

Einige Patienten mit der gleichen genetischen Anomalie, die für die Dyskeratosis congenita verantwortlich ist, können nur ein Knochenmarkversagen aufweisen. Der Schweregrad des Knochenmarkversagens kann bei diesen Patienten sehr unterschiedlich sein, von der Beeinträchtigung von nur einem oder zwei Blutwerten im peripheren Blut bis hin zum Vollbild mit niedrigen Blutwerten in allen Blutzelllinien, einem Zustand, der als aplastische Anämie bezeichnet wird. Hauterscheinungen oder andere Symptome, die mit Dyskeratosis congenita in Verbindung gebracht werden, sind möglicherweise nicht vorhanden oder so schwach ausgeprägt, dass sie nicht wahrgenommen werden. Diese Patienten werden anfangs oft fälschlicherweise als Patienten mit idiopathischer aplastischer Anämie diagnostiziert (siehe auch unten). Es ist umstritten, ob Patienten mit der genetischen Anomalie für Dyskeratosis congenita, die jedoch nur ein Knochenmarkversagen aufweisen, als Patienten mit Dyskeratosis congenita eingestuft werden sollten; alternative Klassifizierungen sind atypische Dyskeratosis congenita oder aplastische Anämie mit kurzen Telomeren. Es ist wichtig, dass sich bei diesen Patienten der Behandlungsplan, das Ansprechen auf die Behandlung, die Krankheitsüberwachung und die Prognose von Patienten mit idiopathischer aplastischer Anämie unterscheiden. Da die Krankheit vererbt wird, können auch die Familienmitglieder der betroffenen Personen gefährdet sein.

Leukämie und Krebs

Individuen mit Dyskeratosis congenita haben auch eine Prädisposition, Leukämie und Krebs (Malignität) zu entwickeln, insbesondere Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich, vor allem an der Stelle der Leukoplakie. Wenn Krebs auftritt, entwickelt er sich in der Regel erst im Alter von etwa 30 Jahren. Leukämie und Krebs treten also häufiger bei Personen auf, die eine moderate oder mildere Form der Dyskeratosis congenita haben. Bei Personen, die sich zur Behandlung ihres Knochenmarkversagens einer Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation unterzogen haben, besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko, im späteren Leben Krebs zu entwickeln. In seltenen Fällen kann Leukämie oder Krebs die erste Manifestation der Krankheit sein.

Lungenerkrankung

Die Entwicklung einer Lungenerkrankung (Lungenfibrose) ist bei Patienten mit Dyskeratosis congenita häufig zu beobachten. Sie entwickelt sich in der Regel später als die Hautanomalien und das Knochenmarkversagen, doch bei einigen Patienten mit leichter Erkrankung kann die Lungenfibrose die erste oder einzige offensichtliche Manifestation sein. Bei diesen Patienten manifestiert sich die Krankheit meist im Alter von 50 bis 60 Jahren. Die Ursache der Lungenfibrose bei Patienten mit Dyskeratosis congenita ist nicht vollständig geklärt. Atembeschwerden und eine verminderte Lungenfunktion können Anzeichen einer Lungenerkrankung sein. Rauchen scheint das Fortschreiten der Lungenerkrankung zu beschleunigen.

Sonstige Symptome

Eine Vielzahl von zusätzlichen Symptomen wurde bei Personen mit Dyskeratosis congenita berichtet. Diese Symptome treten wesentlich seltener auf als die oben genannten Symptome. Zu diesen weniger häufigen Symptomen gehören übermäßig tränende Augen aufgrund einer Obstruktion der Tränenkanäle (Epiphora), übermäßiges Schwitzen (Hyperhidrosis) der Handflächen und Fußsohlen, Karies und Zahnverlust, Verengung der Speiseröhre (Ösophagusstriktur), Anomalien der Harnwege, insbesondere Hypospadismus, frühzeitiges Ergrauen und vorzeitiger Haarausfall, Lungenerkrankungen und Kleinwuchs, Lebererkrankungen, unterentwickelte Hoden (Hypogonadismus), Nichtabstieg der Hoden in den Hodensack und Skelettanomalien.

Bei einigen betroffenen Kindern kann es zu Verzögerungen in der Entwicklung und zu Lernstörungen kommen. Es wurde über zusätzliche Symptome berichtet, die in weniger als 10 Prozent der Fälle auftreten, darunter Taubheit oder Anomalien der Augennetzhaut.

Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

Einst wurde das Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom als eigenständige Erkrankung betrachtet, heute wird es als eine schwere Variante der Dyskeratosis congenita angesehen. Die Symptome treten in der Regel im ersten Lebensjahr auf und umfassen eine schwere Wachstumsretardierung, die bereits vor der Geburt auftritt (intrauterine Wachstumsretardierung), eine Knochenmarkinsuffizienz, Schwächen des Immunsystems, eine Unterentwicklung des Kleinhirns (Kleinhirnhypoplasie), Ungeschicklichkeit aufgrund der Unfähigkeit, willkürliche Bewegungen zu koordinieren (Ataxie) und Mikrozephalie, ein Zustand, der darauf hinweist, dass der Kopfumfang kleiner ist als für das Alter und das Geschlecht des Säuglings zu erwarten wäre. Anomalien des Darms, die von Malabsorption bis zu schweren Entzündungen mit Geschwüren reichen, können bei diesen Kindern auftreten. Knochenmarkversagen und eine Schwäche des Immunsystems können zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Aufgrund der Komplexität und der Tatsache, dass mehrere Organe stark beeinträchtigt sind, ist die Prognose von Kindern, bei denen das Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom diagnostiziert wurde, in der Regel schlecht. Diese Kinder sterben oft, bevor sie die charakteristischen Nagel- und Hautanomalien entwickeln.

Revesz-Syndrom

Das Revesz-Syndrom ist eine weitere schwere Form der Dyskeratosis congenita, die sich ähnlich wie das Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom äußern kann, aber zusätzlich mit Anomalien des Auges (bilaterale exsudative Retinopathie, Coats-Retinopathie) verbunden ist.