Articles / Outubro 3, 2021

Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Experiências do mundo real e recomendações de um Painel Internacional

Cariprazina: lugar na terapia, características do paciente

Quais são as condições clínicas mais frequentes para as quais você usa cariprazina na sua clínica?

Os membros do painel indicaram o uso de cariprazina em pacientes com um amplo espectro de sintomas ou condições (Tabela 1). A cariprazina foi mais frequentemente prescrita para pacientes que apresentaram o primeiro episódio de psicose – em geral estes tendem a ser pacientes mais jovens; não foi relatada experiência clínica suficiente com cariprazina em pacientes idosos (acima de 65 anos). Os outros dois principais grupos considerados como “candidatos de primeira linha” à cariprazina são aqueles com sintomas predominantemente negativos e aqueles com síndrome metabólica, incluindo grupos étnicos/não caucasianos com diversos perfis metabólicos.

Quadro 1 Espectro de apresentação de condições para as quais Painel prescreveu cariprazina em sua prática (dentro e fora dos pacientes)

Doses de cariprazina mais freqüentemente usadas na prática clínica

Quais são as doses de cariprazina mais freqüentemente usadas em sua clínica? Para pacientes com um primeiro episódio de psicose o consenso geral foi que a maioria dos pacientes pode ser administrada com sucesso em 1,5-3,0 mg, mas isso depende de várias questões, como a gravidade dos sintomas e o estabelecimento do tratamento (comunidade/pacientes), com sintomas mais graves que muitas vezes requerem doses mais altas, e outras características do paciente, por exemplo IMC (IMC mais alto geralmente requer períodos mais longos para atingir um estado estável e, portanto, níveis terapêuticos e pode requerer um cronograma de titulação mais rápido ou uma dose inicial mais alta, para atingir mais cedo as concentrações sangüíneas terapêuticas). Quando estão presentes sintomas graves, geralmente é necessário atingir rapidamente uma dose mais elevada (4,5/6 mg). O painel julgou que pacientes com agitação que são tratados com cariprazina muitas vezes precisam de tratamento adjuvante com uma benzodiazepina ou outro agente sedante (Ver: “Uso de medicação concomitante e duração da terapia por grupo de pacientes/estabelecimento” – pacientes com insônia ou agitação). Nestes casos, a cariprazina é normalmente necessária em doses de 4,5-6 mg. Se surgirem efeitos secundários como a acatisia, a dosagem deve ser reduzida (ver: secção “Natureza, incidência e gestão dos efeitos secundários e o papel do ajustamento/retirada do tratamento”). Quando a cariprazina é usada para tratar um paciente com esquizofrenia e agitação aguda, a vantagem é que ela pode ser continuada a longo prazo, evitando assim a necessidade de começar com um medicamento sedativo antipsicótico e depois mudar de tratamento após a fase aguda ter passado. A maioria do painel considerou que os pacientes resistentes ao tratamento requerem a dose mais alta (6,0 mg). Uma grande parte dos médicos referiu melhorias nos sintomas com 3,0 mg, em particular efeitos favoráveis a longo prazo nos sintomas negativos com 3,0 mg, sem necessidade de aumentar a dosagem. Foi mencionada a possibilidade de utilizar o monitoramento de drogas terapêuticas (TDM) para otimização da dose e para responder às diferenças individuais durante o curso da terapia. A Figura 1 relata as dosagens de cariprazina utilizadas pelo Panel para tratar a esquizofrenia em sua prática clínica (Fig. 1).

Procedimentos usados na mudança de outros antipsicóticos para cariprazina, up-titration e tempo para observação dos efeitos benéficos: tratamento agudo/manutenção

A consideração primordial na mudança de pacientes estáveis que necessitam de mudar de medicação devido a efeitos secundários, ou para melhor lidar com sintomas negativos residuais/incapacidades cognitivas, é evitar recaídas e o painel concordou com a necessidade de assegurar que uma dose eficaz de cariprazina seja alcançada antes do afunilamento. Em alguns casos, o risco de aumento dos efeitos secundários é compensado evitando a recidiva, mas é importante obter um equilíbrio. A longa meia-vida da cariprazina deu razão à opinião de que ela pode ser aumentada rapidamente, seguida de ajustes finais da dose diária, enquanto os níveis sanguíneos aumentam gradualmente, até atingirem um estado estável, de acordo com investigações farmacocinéticas anteriores. Após a administração de doses múltiplas, as concentrações médias de cariprazina e DCAR atingiram o estado estacionário em cerca de semanas 1-2 e os níveis médios de DDCAR aproximaram-se do estado estacionário em cerca de semanas 4-8, num estudo de 12 semanas. Usando a meia-vida da cariprazina total (a soma de cariprazina e seus principais metabólitos ativos DCAR, e DDCAR) foi estimado um marcador de tempo de 3 semanas para um estado estacionário. A modelagem farmacocinética/farmacodinâmica da população tem sido usada para investigar a relação exposição longitudinal-resposta para a cariprazina total em pacientes inscritos no programa de desenvolvimento clínico. A exposição total à cariprazina foi significativamente relacionada a reduções nos escores totais da Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e concentrações plasmáticas típicas de estado estacionário após 3,0 e 4,5 mg/dia foram associadas a 50% das reduções típicas máximas nos escores da PANSS .

Clínicos relataram que geralmente introduzem cariprazina enquanto reduzem lentamente outros antipsicóticos (se tomados). O tempo de troca depende do tipo de medicamento(s) que o paciente já tenha sido prescrito e o TDM pode ser útil para a otimização da dose. Na experiência do painel, a troca do aripiprazol agonista parcial pode ser feita em 1 semana ou menos, mas é necessário um tempo maior de sobreposição ao trocar de medicamentos, como risperidona ou haloperidol. Deve-se ter cuidado quando se tomam medicamentos com efeitos anti-histamínicos/antimuscarínicos pronunciados como olanzapina, quetiapina ou clozapina. Em pacientes estáveis, a mudança da risperidona não está normalmente associada com o ressalto histaminérgico/muscarínico. No entanto, um ricochete dopaminérgico é possível e, portanto, uma sobreposição de pelo menos 2-3 semanas é geralmente recomendada. Se o paciente for estável e tratado com olanzapina, quetiapina ou clozapina, a troca será geralmente realizada durante um período de tempo mais longo (3-4 semanas) devido ao risco de ambos, anti-histamínico/muscarínico e dopaminérgico de ricochete. Estratégias de troca de “platô” sobrepostas (a concentração sangüínea efetiva do novo medicamento é alcançada antes de reduzir/pararar o outro) e co-tratamento transitório com medicamentos, como benzodiazepinas (por exemplo, lorazepam 1-4 mg/dia), são usadas para superar os fenômenos de rechave que podem complicar o período de troca precoce. O tempo empregado na up-titration da cariprazina depende, em certa medida, do cenário e dos problemas práticos – no cenário agudo, geralmente é realizado mais rapidamente do que em clínicas ambulatoriais, de acordo com a freqüência de visitas, bem como devido a diferentes urgências das situações clínicas (Tabela 2). Com pacientes ambulatoriais que podem ser atendidos com menor freqüência, leva mais tempo para se contrair/trocar com medicamentos com meia-vida longa. Uma parte dos pacientes, cerca de 25%, sofre de acatisia quando muda para cariprazina, o que diminui a probabilidade de uma troca bem sucedida, já que os pacientes relutam em continuar. Nestes casos, a dosagem é aumentada de forma gradual a intervalos mais longos (por exemplo, 2 semanas). Isto leva mais tempo, mas melhora a eficácia e a aderência a longo prazo (ver: secção “Natureza, incidência e gestão dos efeitos secundários e o papel do ajustamento/retirada do tratamento”). O tempo para observar os efeitos benéficos depende do paciente e da dosagem utilizada: as melhorias são observadas em cerca de 1 mês para sintomas positivos, mas sintomas negativos complexos demoram até 6 meses e mais para melhorar.

Tabela 2 Up-titulação com cariprazina em ambientes agudos e de manutenção

Uso de medicamentos concomitantes e duração da terapia por grupo de pacientes/setting

Patientes com insónia ou agitação

Uma secção transversal de respondedores prescreveria uma benzodiazepina para tratar insónia mas para alguns o uso de uma benzodiazepina depende do setting e do risco de dependência e outros efeitos secundários, tais como ativação paradoxal, sedação, quedas e sintomas de abstinência se a medicação for descontinuada muito rapidamente (Fig. 2a). Antidepressivos, como mirtazapina ou trazodona, ou antipsicóticos sedantes em baixas doses, podem ser alternativas à benzodiazepina. Da mesma forma, para controlar a agitação concomitante o grupo foi distribuído como para adicionar uma benzodiazepina (que teve a pontuação mais alta) ou um segundo agente antipsicótico/antidepressivo sedante mas não em doses antipsicóticas, ou para evitar o uso de dois antipsicóticos, i.e, descontinuar a cariprazina e alterar o antipsicótico (Fig. 2b).

Resposta parcial a sintomas positivos ou negativos

Em pacientes que mostram respostas parciais a sintomas positivos após tratamento com cariprazina por um período de 2-3 semanas, uma opção é aumentar a dose de cariprazina para a dose mais alta. Se isto não for adequado, outro antipsicótico é adicionado (Fig. 3a). Da mesma forma, se houver uma resposta parcial para sintomas negativos – a dose pode ser aumentada e/ou adicionar um antidepressivo e/ou adicionar/trocar outro antipsicótico (Fig. 3b). O papel das terapias não-farmacológicas não deve, contudo, ser subestimado – se houver uma resposta parcial para sintomas negativos, então o paciente pode ser motivado a iniciar psicoterapias ou intervenções de reabilitação, como reabilitação cognitiva e treinamento de habilidades sociais, que então podem ter um efeito sinérgico/aditivo.

Terapia de combinação

O painel relatou que a monoterapia com cariprazina é indicada para pacientes com distúrbios do espectro da esquizofrenia. Entretanto, para respostas parciais e pacientes com comorbidades (distúrbio esquizoafetivo, agitação, agressão, abuso de substâncias) podem ser necessárias combinações (Fig. 4). É importante assegurar que não ocorram interações medicamentosas para evitar efeitos colaterais como tonturas, sonolência, confusão e dificuldade de concentração. Também não é aconselhável o uso de carbamazepina, ou outro indutor de CYP3A4, em combinação com cariprazina; além disso, os clínicos devem avaliar muito cuidadosamente a adição de ácido valpróico nas mulheres, devido ao risco teratogénico. A cariprazina pode ser administrada em combinação com lítio em pacientes em risco de suicídio.

Natureza, incidência e manejo dos efeitos colaterais e o papel do ajuste/retirada do tratamento

O evento adverso mais comum e clinicamente incômodo com a cariprazina é a acatisia (Fig. 5). O aumento do peso corporal, síndromes metabólicas e alterações cardiovasculares não são relatados como sendo particularmente problemáticos. Em muitos casos, quando a cariprazina é descontinuada não é devido à falta de eficácia, mas sim a eventos adversos que dependem do paciente. Na maioria dos casos, os eventos adversos são geridos com sucesso através da redução da dose ou, no caso de acatisia aguda, combinação a curto prazo com uma benzodiazepina ou beta-bloqueador.

Recomendações para individualizar o tratamento com cariprazina para pacientes com esquizofrenia

Devido ao perfil farmacodinâmico específico, (agonista parcial dos receptores dopaminérgicos D2/D3, com uma afinidade de dez vezes para o receptor D3 com agonismo parcial para o receptor de serotonina 5HT1A, bem como antagonismo nos receptores 5HT2B e 5HT2A e para o receptor de histamina H1), os membros do painel julgam que a cariprazina é um fármaco com importantes vantagens clínicas e farmacológicas em relação a outros agentes antipsicóticos . A principal vantagem é assumida em sua eficácia superior no tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia – representando um importante passo em frente tanto para os pacientes, quanto para os profissionais de saúde e prestadores de cuidados. O painel observou as evidências sobre a capacidade da cariprazina de reduzir os efeitos colaterais problemáticos que freqüentemente causam a interrupção de alguns dos outros antipsicóticos, incluindo os anticolinérgicos (boca seca, constipação intestinal, retenção urinária), exacerbação dos efeitos perigosos do glaucoma de ângulo fechado), antiadrenérgico (hipotensão ortostática), anti-histamínico (sedação, ganho de peso) e metabólico (ganho de peso, aumento do colesterol, aumento dos triglicéridos), bem como um risco reduzido de arritmias .

O painel recomendou pacientes com sintomas negativos – que estão entre os aspectos mais debilitantes da esquizofrenia – como grupo alvo da cariprazina (Fig. 6) . A importância de preparar um plano de tratamento a longo prazo é às vezes perdida de vista, em particular quando sintomas agudos positivos relevantes desencadearam as decisões iniciais de tratamento. Se a estratégia antipsicótica inicial não melhorar significativamente os sintomas negativos, pode ser necessária uma troca de medicação quando os sintomas positivos forem tratados. Em muitas situações, os profissionais de saúde concentram-se na fase aguda da esquizofrenia (psicoses), porque é a mais “urgente”, mas a resolução dos sintomas negativos ou dos efeitos secundários está apenas a ser adiada. Além disso, a sedação é uma questão importante no manejo da esquizofrenia – pode ser bem recebida na fase aguda, mas é prejudicial a longo prazo, pois impede que os pacientes funcionem e se concentrem no futuro e, em alguns casos, faz com que os pacientes sejam não aderentes. Pacientes com esquizofrenia com problemas metabólicos estão morrendo 15 anos antes, entre outras coisas, devido a problemas metabólicos, de modo que uma droga como a cariprazina com baixo nível de problemas metabólicos – houve um relato recente de uma reversão da síndrome metabólica com cariprazina – representa um grande avanço no manejo deste grupo de pacientes .

Quando a cariprazina é administrada no início aos primeiros doentes com episódios psicóticos (agudos/doentes/da comunidade) para controlar tanto os sintomas positivos como negativos, a necessidade de uma mudança uma vez controlados os sintomas positivos pode ser menor (Fig. 6).

Um outro grupo de pacientes em que o painel considerado cariprazina pode fazer a diferença está em pacientes com esquizofrenia e distúrbio de uso concomitante de substâncias. Uma grande parte dos pacientes que o painel vê com esquizofrenia também consome drogas ilícitas e há escolhas limitadas de tratamento que podem fazer a diferença. Se um paciente continua a fumar, por exemplo, cannabis, é não-aderente ou parcialmente aderente e não quer tomar uma formulação de depósito, a meia-vida longa e a ação não sedativa da cariprazina fazem dela a droga de escolha. Os desejos fazem parte do ciclo contínuo de dependência e certos agentes podem prevenir os desejos (drogas ilícitas/álcool) bloqueando os receptores (por exemplo, receptores NMDA, opióides e dopaminérgicos) associados a sinais que provocam a recaída da cariprazina é um agonista parcial dos receptores dopaminérgicos D2/D3 e, como tal, pode ter um papel na redução dos desejos em pacientes esquizofrênicos com distúrbio do uso de substâncias. Em um estudo com animais, a cariprazina superou o aripiprazol ao diminuir o efeito compensador da cocaína e evitar recaídas após um período de abstinência da cocaína e de tacos relacionados . Pacientes com agitação leve ou moderada podem se beneficiar da cariprazina, desde que um segundo agente (como o lorazepam) seja adicionado. O painel considerou que a cariprazina não é uma primeira escolha para pacientes com agitação grave (Fig. 6).

Combinações de antipsicóticos são comumente usadas na esquizofrenia refratária quando um único agente não alivia os sintomas adequadamente, mas há poucas evidências sobre os benefícios desta estratégia. A cariprazina melhora o funcionamento social e, como tal, pode ter um lugar como terapia adicional (em doses baixas) em pacientes resistentes ao tratamento, incluindo os que tomam clozapina ou antipsicóticos de acção prolongada (LLA). Tanto quanto sabemos, até à data não foram realizados ensaios controlados aleatórios que testassem a combinação de cariprazina e clozapina ou cariprazina e LLA. De facto, os resultados das meta-análises das combinações antipsicóticas indicam que os dados são insuficientes e que são necessários mais estudos. No entanto, um artigo recente da Guinart e Correl, avaliou as evidências existentes e concluiu que “as evidências de eficácia superior versus monoterapia antipsicótica são escassas (possivelmente com a exceção de reduções nos sintomas negativos quando se combina um agonista D2 parcial e um antagonista D2)”. Portanto, a combinação clozapina-cariprazina ou cariprazina LAI é de interesse, especialmente para casos de pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento que não respondem a tratamentos mais suportados .

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