Suspensão Gardasil 9 para injecção

Grupo Farmacoterapeuta: Vacinas, vacinas contra o papilomavírus, código ATC: J07BM03

Mecanismo de ação

Gardasil 9 é uma vacina não-infecciosa recombinante 9-valente adjuvante. Ele é preparado a partir das partículas altamente purificadas do tipo vírus (VLPs) da proteína L1 do capsid maior a partir dos mesmos quatro tipos de HPV (6, 11, 16, 18) na vacina contra o qHPV e de 5 tipos adicionais de HPV (31, 33, 45, 52, 58). Utiliza o mesmo adjuvante de hidroxifosfato de alumínio amorfo como a vacina contra o HPVQ. Os VLPs não podem infectar células, reproduzir-se ou causar doenças. Pensa-se que a eficácia das vacinas L1 VLP é mediada pelo desenvolvimento de uma resposta imune humoral. Os genótipos para a vacina composta de HPV tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 serão referidos como tipos de vacinas HPV.

Baseado em estudos epidemiológicos, prevê-se que Gardasil 9 proteja contra os tipos de HPV que causam aproximadamente: 90% dos cânceres cervicais, mais de 95% do adenocarcinoma in situ (AIS), 75-85% da neoplasia intra-epitelial cervical de alto grau (NIC 2/3), 85-90% dos cânceres vulvares relacionados ao HPV, 90-95% da neoplasia intra-epitelial vulvar de alto grau relacionada ao HPV (NIV 2/3), 80-85% dos cânceres vaginais relacionados ao HPV, 75-85% da neoplasia vaginal intraepitelial de alto grau relacionado ao HPV (NIV 2/3), 90-95% do câncer anal relacionado ao HPV, 85-90% da neoplasia intraepitelial anal de alto grau relacionado ao HPV (NIV 2/3), e 90% das verrugas genitais.

A indicação de Gardasil 9 é baseada em:

– demonstração da eficácia da vacina contra o HPV para prevenir infecções persistentes e doenças relacionadas ao HPV tipos 6, 11, 16 e 18 em fêmeas de 16 a 45 anos e machos de 16 a 26 anos.

– demonstração da imunogenicidade não-inferior entre Gardasil 9 e a vacina contra o HPV qHPV para os tipos 6, 11, 16 e 18 em meninas de 9 a 15 anos, mulheres e homens de 16 a 26 anos; a eficácia da Gardasil 9 contra infecções persistentes e doenças relacionadas com os tipos 6, 11, 16 ou 18 de HPV pode ser inferida como sendo comparável à da vacina contra o HPV qHPV.

– demonstração da eficácia contra a infecção persistente e doença relacionada com os tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 em meninas e mulheres de 16 a 26 anos, e

– demonstração da imunogenicidade não-inferior contra os tipos de HPV Gardasil 9 em meninos e meninas de 9 a 15 anos, homens de 16 a 26 anos e mulheres de 27 a 45 anos, em comparação com meninas e mulheres de 16 a 26 anos.

Estudos clínicos clínicos para o Gardasil 9

Eficácia e/ou imunogenicidade do Gardasil 9 foram avaliados em dez estudos clínicos. Estudos clínicos avaliando a eficácia do Gardasil 9 contra placebo não foram aceitáveis porque a vacinação contra o HPV é recomendada e implementada em muitos países para proteção contra a infecção e doença pelo HPV.

Por isso, o estudo clínico central (Protocolo 001) avaliou a eficácia do Gardasil 9 usando a vacina contra o HPVQ como comparador.

A eficácia contra os tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV foi avaliada principalmente usando uma estratégia de transição que demonstrou imunogenicidade comparável (medida pelos Títulos Médios Geométricos ) do Gardasil 9 comparado com a vacina contra o HPV qHP (Protocolo 001, GDS01C/Protocolo 009 e GDS07C/Protocolo 020).

No protocolo de estudo central 001, a eficácia do Gardasil 9 contra os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV foi avaliada em comparação com a vacina contra o HPVQ em mulheres de 16 a 26 anos (N=14.204: 7.099 recebendo a Gardasil 9; 7.105 recebendo a vacina contra o HPVQ).

Protocolo 002 avaliou a imunogenicidade do Gardasil 9 em meninas e meninos de 9 a 15 anos e mulheres de 16 a 26 anos (N=3.066: 1.932 meninas; 666 meninos; e 468 mulheres recebendo Gardasil 9).

Protocolo 003 avaliou a imunogenicidade do Gardasil 9 em homens de 16 a 26 anos e mulheres de 16 a 26 anos (N=2.515:1.103 Homens heterossexuais; 313 homens que fazem sexo com homens; e 1.099 mulheres que recebem Gardasil 9).

Protocolo 004 avaliou a imunogenicidade do Gardasil 9 em mulheres de 16 a 45 anos (N=1.210: 640 mulheres de 27 a 45 anos e 570 mulheres de 16 a 26 anos).

Protocolos 005 e 007 avaliaram Gardasil 9 concomitantemente administrado com vacinas recomendadas rotineiramente em meninas e meninos de 11 a 15 anos de idade (N=2.295).

Protocolo 006 avaliou a administração do Gardasil 9 a meninas e mulheres entre 12 e 26 anos de idade previamente vacinadas com a vacina qHPV (N=921; 615 recebendo Gardasil 9 e 306 recebendo placebo).

GDS01C/Protocolo 009 avaliou a imunogenicidade do Gardasil 9 em meninas de 9 a 15 anos (N=600; 300 recebendo Gardasil 9 e 300 recebendo a vacina qHPV).

GDS07C/Protocolo 020 avaliou a imunogenicidade do Gardasil 9 em homens de 16 a 26 anos (N=500; 249 recebendo Gardasil 9 e 251 recebendo a vacina qHPV).

Protocolo 010 avaliou a imunogenicidade de 2 doses de Gardasil 9 em meninas e meninos de 9 a 14 anos e 3 doses de Gardasil 9 em meninas de 9 a 14 anos e mulheres de 16 a 26 anos (N=1.518; 753 meninas; 451 meninos e 314 mulheres).

Estudos de apoio à eficácia da Gardasil 9 contra os tipos 6, 11, 16, 18

Eficácia da vacina contra o HPV tipo 6, 11, 16, 18

A eficácia e a longo prazo da vacina contra o HPV tipo 6-, 11-, 16, e 18 foram demonstradas em estudos clínicos na população de EPI (Per Protocol Efficacy). A população de PPE consistiu de indivíduos que receberam todas as 3 vacinas com a vacina contra o HPV qHPV no estudo de base no prazo de 1 ano após a inscrição sem grandes desvios do protocolo do estudo, foram seronegativos para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) (tipos 6, 11, 16, e 18) antes da dose 1, e entre os indivíduos com 16 anos ou mais na inscrição no estudo de base, PCR negativos para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 a um mês pós-dose 3 (Mês 7).

Em mulheres de 16 a 26 anos (N=20.541) a eficácia contra o HPV de 16 e 18 anos de idade foi de 98,2% (IC 95%: 93,5, 99,8) com base no seguimento de 4 anos (mediana de 3,6 anos); a eficácia contra as doenças relacionadas ao HPV 6, 11, 16 ou 18 anos foi de 96,0% (IC 95%: 92,3, 98).2) para CIN ou AIS, 100% (IC 95%: 67,2, 100) para VIN2/3, 100% (IC 95%: 55,4, 100) para VaIN2/3, e 99,0% (IC 95%: 96,2, 99,9) para as verrugas genitais.

Em mulheres de 24 a 45 anos (N=3.817) a eficácia contra infecções persistentes relacionadas ao HPV 6, 11, 16 e 18, verrugas genitais, lesões vulvares e vaginais, NIC de qualquer grau, AIS e cânceres cervicais foi de 88,7% (IC 95%: 78,1, 94,8).

Em homens de 16 a 26 anos (N=4.055) a eficácia contra as doenças relacionadas ao HPV 6, 11, 16 ou 18 foi de 74,9% (IC 95%: 8,8, 95,4) para o NIV 2/3 (mediana do tempo de seguimento de 2.15 anos), 100,0% (IC 95%: -52,1, 100) para neoplasia intraepitelial peniana/perineal/perianal (NIP) 1/2/3, e 89,3% (IC 95%: 65,3, 97,9) para as verrugas genitais (mediana do tempo de seguimento de 4 anos).

No estudo de registro de extensão a longo prazo para mulheres de 16-23 anos (n = 2.121), não foram observados casos de NIC de alto grau até aproximadamente 14 anos. Neste estudo, uma proteção durável foi estatisticamente demonstrada para aproximadamente 12 anos.

Em extensões a longo prazo de estudos clínicos, não foram observados casos de neoplasia intra-epitelial de alto grau e nenhum caso de verrugas genitais:

– até 10,7 anos em meninas (n=369) e 10,6 anos em meninos (n = 326), 9-15 anos de idade no momento da vacinação (acompanhamento mediano de 10.0 anos e 9,9 anos, respectivamente);

– até 11,5 anos em homens (n=917), 16-26 anos de idade no momento da vacinação (mediana de acompanhamento de 9,5 anos); e até 10,1 anos em mulheres (n = 685), 24-45 anos de idade no momento da vacinação (mediana de acompanhamento de 8,7 anos).

>

Imunogenicidade de transição da vacina qHPV para Gardasil 9 para HPV tipos 6, 11, 16, 18

Comparação da Gardasil 9 com a vacina qHPV em relação ao HPV tipos 6, 11, 16, e 18 foram realizadas em uma população de mulheres de 16 a 26 anos do Protocolo 001, meninas de 9 a 15 anos do GDS01C/Protocolo 009 e homens de 16 a 26 anos do GDS07C/Protocolo 020.

Uma análise estatística de não-inferioridade foi realizada no Mês 7 comparando cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 GMTs entre indivíduos administrados Gardasil 9 e indivíduos administrados Gardasil. As respostas imunológicas, medidas pelo GMT, para o Gardasil 9 foram não-inferiores às respostas imunológicas para o Gardasil (Tabela 3). Em estudos clínicos, 98,2% a 100% dos que receberam Gardasil 9 tornaram-se seropositivos para anticorpos contra todos os 9 tipos de vacinas até o Mês 7, em todos os grupos testados. No Protocolo 001, os GMTs para HPV-6, -11, -16 e -18 foram comparáveis em indivíduos que receberam a vacina qHPV ou Gardasil 9 por pelo menos 3,5 anos.

Tabela 3: Comparação das respostas imunológicas (com base na cLIA) entre Gardasil 9 e a vacina contra o qHPV para os tipos 6, 11, 16 de HPV, e 18 no PPI (Per Protocol Immunogenicity)* população de 9 a 15 anos…meninas de 16 a 26 anos mulheres e homens

*A população de PPI consistiu de indivíduos que receberam as três vacinas dentro de faixas de dias pré-definidas, não tiveram grandes desvios do protocolo de estudo, preencheram critérios pré-definidos para o intervalo entre a visita do Mês 6 e o Mês 7, seronegativos para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da dose 1, e entre mulheres de 16 a 26 anos de idade, foram PCR negativos para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 a um mês pós-dose 3 (Mês 7).

§mU=milli-Merck unidades.

¶valor p <0.001.

#Demonstração de não-inferioridade exigia que o limite inferior do IC 95% da razão GMT fosse maior que 0.67.

CI=Intervalo de confiança.

GMT=Títulos médios geométricos.

cLIA= Imunoensaio Luminex competitivo.

N= Número de indivíduos aleatorizados para o respectivo grupo de vacinação que receberam pelo menos uma injecção.

n= Número de indivíduos que contribuíram para a análise.

Estudos que apoiam a eficácia do Gardasil 9 contra os tipos de HPV 31, 33, 45, 52, e 58

A eficácia do Gardasil 9 em mulheres com idades compreendidas entre os 16 e os 26 anos foi avaliada num estudo clínico aleatório, duplo-cego, controlado por um comparador activo (Protocolo 001) que incluiu um total de 14.204 mulheres (Gardasil 9 = 7.099; vacina contra o HPV qHP = 7.105). Os sujeitos foram acompanhados até 67 meses pós-dose 3 com uma duração média de 43 meses pós-dose 3,

Gardasil 9 foi eficaz na prevenção do HPV 31-, 33-, 45-, 52-, e 58 relacionados à infecção e doença persistente (Tabela 4). Gardasil 9 também reduziu a incidência de HPV 31-, 33-, 45-, 52-, e 58 relacionadas a anormalidades do teste Papanicolaou, procedimentos genitais cervicais e externos (isto é, biópsias), e procedimentos de terapia cervical definitiva (Tabela 4).

Tabela 4: Análise da eficácia do Gardasil 9 em relação aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52, e 58 na PPE‡ população de mulheres de 16 a 26 anos

‡The A população de EPIs consistiu de indivíduos que receberam todas as 3 vacinas no prazo de um ano após a matrícula, não tiveram grandes desvios em relação ao protocolo do estudo, eram ingénuos (PCR negativo e seronegativo) para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) (tipos 31, 33, 45, 52, e 58) antes da dose 1, e que permaneceram PCR negativo para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) até um mês após a dose 3 (Mês 7).

N=Número de indivíduos randomizados para o respectivo grupo de vacinação que receberam pelo menos uma injeção.

n=Número de indivíduos que contribuíram para a análise.

§Infecção persistente detectada em amostras de duas ou mais visitas consecutivas com 6 meses de intervalo (±1 mês de janelas de visita).

>Infecção persistente detectada em amostras de três ou mais visitas consecutivas 6 meses (±1 mês de janelas de visita) separadas.

#Papanicolaou test.

CI=Intervalo de Confiança.

ASC-US=Células escamosas atípicas de significado indeterminado.

HR=Alto Risco.

*Número de indivíduos com pelo menos uma visita de acompanhamento após o mês 7.

**Subjectos foram acompanhados por até 67 meses após a dose 3 (mediana de 43 meses após a dose 3).

αNo casos de câncer de colo de útero, VIN2/3, câncer vulvar e vaginal foram diagnosticados na população de PPE.

†Loop procedimento de excisão eletrocirúrgica (CAF) ou conização.

Avaliação adicional da eficácia do Gardasil 9 contra os tipos de HPV vacinais

Desde que a eficácia do Gardasil 9 não pôde ser avaliada contra placebo, foram realizadas as seguintes análises exploratórias.

Avaliação da eficácia do Gardasil 9 contra doenças cervicais de alto grau causadas por tipos de vacina HPV no PPE

A eficácia do Gardasil 9 contra CIN 2 e pior relacionada aos tipos de vacina HPV em comparação com a vacina qHPV foi de 94,4% (95% CI 78,8, 99,0) com 2/5.952 versus 36/5.947 casos. A eficácia do Gardasil 9 contra o NIC 3 relacionado aos tipos de vacinas contra o HPV em comparação com a vacina contra o qHPV foi de 100% (95% CI 46,3, 100,0) com 0/5.952 versus 8/5.947 casos.

Impacto do Gardasil 9 contra biópsia cervical e terapia definitiva relacionada aos tipos de vacina HPV no PPE

A eficácia do Gardasil 9 contra biópsia cervical relacionada aos tipos de vacina HPV comparada à vacina qHPV foi de 95,9% (95% CI 92,7, 97,9) com 11/6.016 versus 262/6.018 casos. A eficácia do Gardasil 9 contra a terapia cervical definitiva (incluindo procedimento eletrocirúrgico de excisão ou conização) relacionada aos tipos de vacina contra o HPV em comparação com a vacina contra o HPVQ foi de 90,7% (95% CI 76,3, 97,0) com 4/6.016 versus 43/6.018 casos.

Estudos de eficácia a longo prazo

Um subconjunto de indivíduos está sendo acompanhado por 10 a 14 anos após a vacinação Gardasil 9 para segurança, imunogenicidade e eficácia contra doenças clínicas relacionadas aos tipos de HPV na vacina.

Nas extensões a longo prazo dos protocolos de estudos clínicos 001 e 002, a eficácia foi observada na população de EPI. A população de EPI consistiu de indivíduos:

– que receberam todas as 3 vacinas no prazo de 1 ano após a inscrição, sem grandes desvios do protocolo do estudo,

– que foram seronegativos ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 e entre mulheres de 16 a 26 anos de idade, PCR negativo ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 a um mês pós-dose 3 (Mês 7).

No estudo de registro do Protocolo 001, não foram observados casos de tipos de vacinas HPV relacionados a NIC de alto grau até 9,5 anos pós-dose 3 (acompanhamento mediano de 6,3 anos) em mulheres (n = 1.448) com idade entre 16 e 26 anos no momento da vacinação com Gardasil 9.

No estudo de extensão do Protocolo 002, não foram observados casos de neoplasia intra-epitelial de alto grau ou verrugas genitais até 8,2 anos pós-dose 3 (acompanhamento mediano de 7,6 anos) em meninas (n = 864) e até 8,1 anos pós-dose 3 (acompanhamento mediano de 7 anos).6 anos) em meninos (n = 261) que tinham de 9 a 15 anos no momento da vacinação com Gardasil 9,

Imunogenicidade

O título mínimo de anti-HPV que confere eficácia protetora não foi determinado.

Imunoensaios imunológicos de tipo específico com padrões de tipo específico foram usados para avaliar a imunogenicidade para cada tipo de vacina HPV. Estes ensaios mediram anticorpos contra epitopos neutralizantes para cada tipo de HPV. As escalas para estes ensaios são exclusivas para cada tipo de HPV; assim, as comparações entre tipos e com outros ensaios não são apropriadas.

Respostaune ao Gardasil 9 no Mês 7

Imunogenicidade foi medida por (1) a percentagem de indivíduos que foram seropositivos para anticorpos contra o tipo de HPV da vacina relevante, e (2) o Título Geométrico Médio (GMT).

Gardasil 9 induziu respostas robustas anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52, e anti-HPV 58 medidas no Mês 7, nos Protocolos 001, 002, 004, 005, 007, e GDS01C/Protocolo 009. Em estudos clínicos 99,2% a 100%, quem recebeu Gardasil 9 tornou-se soropositivo para anticorpos contra todos os 9 tipos de vacinas até o Mês 7, em todos os grupos testados. As GMTs foram mais elevadas em raparigas e rapazes do que em mulheres com idades entre os 16 e os 26 anos, e mais elevadas em rapazes do que em raparigas e mulheres. Como esperado para as mulheres de 27 a 45 anos de idade (Protocolo 004), as GMTs observadas foram inferiores às observadas em mulheres de 16 a 26 anos.

As respostas ao ANTI-HPV no Mês 7 entre meninas e meninos de 9 a 15 anos foram comparáveis às respostas ao anti-HPV em mulheres de 16 a 26 anos na base de dados combinada de estudos de imunogenicidade para o Gardasil 9.

Na base desta ponte de imunogenicidade, infere-se a eficácia do Gardasil 9 em meninas e meninos de 9 a 15 anos.

No Protocolo 003, as GMTs de anticorpos anti-HPV no Mês 7 entre meninos e homens (HM) de 16 a 26 anos foram comparáveis às GMTs de anticorpos anti-HPV entre meninas e mulheres de 16 a 26 anos para os tipos de vacinas HPV. Também foi observada uma elevada imunogenicidade em HSH com idades entre 16 e 26 anos, embora inferior à do HM, semelhante à vacina contra o HPV qHPV. No Protocolo 020/GDS07C, as GMTs de anticorpos anti-HPV no Mês 7 entre meninos e homens (HM) de 16 a 26 anos foram comparáveis às GMTs de anticorpos anti-HPV entre meninos e homens (HM) de 16 a 26 anos administrados com a vacina contra o HPV qHPV para os tipos HPV 6, 11, 16 e 18. Estes resultados apoiam a eficácia do Gardasil 9 na população masculina.

No Protocolo 004, as GMTs de anticorpos anti-HPV no Mês 7 entre as mulheres com idades entre 27 e 45 anos foram não-inferiores às GMTs de anticorpos anti-HPV entre as raparigas e as mulheres com idades entre 16 e 26 anos para o HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 com rácios GMT entre 0,66 e 0,73. Numa análise post hoc para o HPV 6 e 11, os rácios GMT foram de 0,76 e 0,81, respectivamente. Estes resultados apoiam a eficácia do Gardasil 9 em mulheres entre os 27 e os 45 anos de idade.

Persistência da resposta imunológica ao Gardasil 9

Na extensão dos protocolos de estudos clínicos 001 e 002 de seguimento a longo prazo, observou-se persistência de respostas de anticorpos:

– durante pelo menos 5 anos em mulheres que tinham entre 16 e 26 anos no momento da vacinação com Gardasil 9, dependendo do tipo de HPV, 78 a 100% dos sujeitos eram seropositivos; no entanto, a eficácia foi mantida em todos os indivíduos independentemente do estado de soropositividade para qualquer tipo de vacina HPV até o final do estudo (até 67 meses pós-dose 3, duração média de seguimento de 43 meses pós-dose 3),

– por pelo menos 7 anos em meninas e meninos com idades entre 9 e 15 anos no momento da vacinação com Gardasil 9; dependendo do tipo de HPV, 91 a 99 % dos indivíduos eram soropositivos.

Evidência de resposta anamnéstica (memória imune)

Evidência de resposta anamnéstica foi observada em mulheres vacinadas que eram soropositivas ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da vacinação. Além disso, mulheres (n = 150) que receberam 3 doses de Gardasil 9 no Protocolo 001 e uma dose de desafio 5 anos depois, exibiram uma resposta anamnéstica rápida e forte que excedeu os anti-HPV GMTs observados 1 mês após a dose 3.

Administração do Gardasil 9 para indivíduos previamente vacinados com a vacina qHPV

Protocolo 006 avaliou a imunogenicidade do Gardasil 9 em 921 meninas e mulheres (de 12 a 26 anos de idade) que tinham sido previamente vacinadas com a vacina qHPV. Para indivíduos que receberam Gardasil 9 após receberem 3 doses da vacina contra o HPV, houve um intervalo de pelo menos 12 meses entre a conclusão da vacinação com a vacina contra o HPV e o início da vacinação com Gardasil 9 com um regime de 3 doses (o intervalo de tempo variou de aproximadamente 12 a 36 meses).

Seropositividade para vacinar os tipos de HPV na população por protocolo variou de 98,3 a 100% por mês 7 em indivíduos que receberam Gardasil 9. Os GMTs para os tipos de HPV 6, 11, 16, 18 foram maiores do que na população que não tinha recebido anteriormente a vacina contra o HPV em outros estudos, enquanto os GMTs para os tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 foram menores. O significado clínico desta observação não é conhecido.

Imunogenicidade em indivíduos infectados pelo HIV

Não foi realizado nenhum estudo clínico do Gardasil 9 em indivíduos infectados pelo HIV.

Um estudo documentando a segurança e imunogenicidade da vacina contra qHPV foi realizado em 126 indivíduos infectados pelo HIV entre 7 e 12 anos com CD4% de base ≥15 e pelo menos 3 meses de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) para indivíduos com CD4% <25 (dos quais 96 receberam a vacina contra qHPV). A soroconversão para os quatro antígenos ocorreu em mais de 96% dos indivíduos. As GMTs foram um pouco menores do que as relatadas em indivíduos não infectados pelo HIV da mesma idade em outros estudos. A relevância clínica da resposta mais baixa é desconhecida. O perfil de segurança foi semelhante ao de indivíduos não infectados pelo HIV em outros estudos. O RNA CD4% ou plasma HIV não foi afetado pela vacinação.

Respostas imunológicas ao Gardasil 9 usando um cronograma de 2 doses em indivíduos de 9 a 14 anos de idade

Protocolo 010 mediu as respostas de anticorpos do HPV aos 9 tipos de HPV após a vacinação com Gardasil 9 nos seguintes coortes: meninas e meninos de 9 a 14 anos recebendo 2 doses num intervalo de 6 meses ou 12 meses (+/- 1 mês); meninas de 9 a 14 anos recebendo 3 doses (a 0, 2, 6 meses); e mulheres de 16 a 26 anos recebendo 3 doses (a 0, 2, 6 meses).

Um mês após a última dose do regime atribuído, entre 97,9% e 100% dos indivíduos de todos os grupos tornaram-se seropositivos para anticorpos contra os 9 tipos de HPV vacinais. Os GMTs foram mais elevados em raparigas e rapazes que receberam 2 doses de Gardasil 9 (aos 0, 6 meses ou 0, 12 meses) do que em raparigas e mulheres dos 16 aos 26 anos de idade que receberam 3 doses de Gardasil 9 (aos 0, 2, 6 meses) para cada um dos 9 tipos de vacina HPV. Com base nesta ponte de imunogenicidade, infere-se a eficácia de um regime de 2 doses de Gardasil 9 em raparigas e rapazes dos 9 aos 14 anos de idade.

No mesmo estudo, em meninas e meninos de 9 a 14 anos de idade, as GMTs a um mês após a última dose de vacina foram numericamente mais baixas para alguns tipos de vacinas após uma programação de 2 doses do que após uma programação de 3 doses (ou seja, HPV tipos 18, 31, 45, e 52 após 0, 6 meses e HPV tipo 45 após 0, 12 meses). A relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Em raparigas e rapazes que receberam 2 doses no intervalo de 6 ou 12 meses (+/- 1 mês), a persistência da resposta de anticorpos foi demonstrada até ao Mês 36; dependendo do tipo de HPV, 81% a 99% das raparigas e rapazes que receberam 2 doses no intervalo de 6 meses e 88% a 100% das raparigas e rapazes que receberam 2 doses no intervalo de 12 meses foram seropositivos. No Mês 36, as GMTs em meninas e meninos de 9 a 14 anos recebendo 2 doses no intervalo de 6 meses (+/- 1 mês) permaneceram não-inferiores às GMTs em mulheres de 16 a 26 anos recebendo 3 doses de Gardasil 9.

Em um ensaio clínico, a persistência da resposta de anticorpos tem sido demonstrada por pelo menos 5 anos em meninas de 9 a 13 anos de idade que receberam 2 doses da vacina qHPV.

Não foi estabelecida a duração da proteção de um programa de 2 doses de Gardasil 9.

Gravidez

Não foram realizados estudos específicos de Gardasil 9 em mulheres grávidas. A vacina contra a HPQ foi usada como controle ativo durante o programa de desenvolvimento clínico do Gardasil 9.

Durante o desenvolvimento clínico do Gardasil 9; 2.586 mulheres (1.347 no grupo Gardasil 9 vs. 1.239 no grupo da vacina contra a HPQ) relataram pelo menos uma gravidez. Os tipos de anomalias ou proporção de gestações com resultado adverso em indivíduos que receberam a vacina Gardasil 9 ou qHPV foram comparáveis e consistentes com a população em geral.