ReviewThe molecular pharmacology of L-deprenyl

L-Deprenyl, o inibidor seletivo da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) ganhou ampla aceitação como forma útil de medicamento terapêutico adjunto no tratamento da doença de Parkinson. Esta revisão resume a farmacologia molecular do L-deprenil, e os avanços em nosso entendimento de seu possível modo de ação na doença de Parkinson. l-Deprenil pertence à classe de inibidores irreversíveis ativados pela enzima também descrita como inibidores “suicidas”, pois o composto atua como substrato da enzima alvo, cuja ação sobre o composto resulta em inibição irreversível. l-Deprenil em primeiro lugar forma um complexo nãocovalente com MAO como passo inicial e reversível. A subsequente interação do l-deprenil com a MAO leva a uma redução do dinucleotídeo flavina-adenina (FAD) ligado à enzima, e a uma concomitante oxidação do inibidor. Este inibidor oxidado reage então com DAD na posição N-5 de forma covalente. A seletividade in vitro observada de L-deprenil para MAO-B pode ser explicada por diferenças nas afinidades dos dois subtipos da MAO para interação reversível com L-deprenil, diferenças nas taxas de reação dentro dos complexos nãocovalentes para formar o adutor irreversivelmente inibido, ou uma combinação desses dois fatores. Entretanto, se a inibição seletiva deve ser mantida in vivo, os horários corretos de dosagem são criticamente importantes, uma vez que todos os inibidores seletivos da MAO descritos até agora carecem de seletividade em altas doses. Em animais experimentais o L-deprenil é protetor contra os efeitos prejudiciais de várias neurotoxinas, incluindo os agentes dopaminérgicos 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) e 6-hidroxidopamina (6-OHDA) e a neurotoxina noradrenérgica N-(2-cloroetil)-N-etil-2-bromobenzilamina (DSP-4). Além da inibição da MAO-B, o que explica acima de tudo a prevenção da ação neurotóxica da MPTP através da prevenção do seu metabolismo. O L-deprenil parece exibir outros mecanismos de ação que são independentes da sua ação sobre a MAO-B.