Regulação Alostérica da Síntese de Glicogénio Controla a Síntese de Glicogénio nos Músculos

Sintase de Glicogénio (GS), uma enzima chave na síntese de glicogénio, é activada pelo estimulador alostérico glucose-6-fosfato (G6P) e pela desfosforilação através da inactivação de GS kinase-3 com insulina. A importância relativa desses dois mecanismos regulatórios no controle do GS não está estabelecida, principalmente devido à complexa interação entre os múltiplos sítios de fosforilação e os efetores alérgicos. Aqui identificamos um resíduo que desempenha um papel importante na ativação alostérica da GS pelo G6P. Geramos ratos knockin em que o GS do tipo selvagem foi substituído por um mutante que não pôde ser ativado pelo G6P, mas que ainda pode ser ativado normalmente pela desfosforilação. Demonstramos que os ratos knockin que expressam o mutante insensível ao G6P apresentam uma síntese de glicogênio muscular reduzida em 5% por insulina e níveis acentuadamente reduzidos de glicogênio. Nosso estudo fornece evidências genéticas de que a ativação alérgica de GS é o mecanismo primário pelo qual a insulina promove o acúmulo de glicogênio muscular in vivo.