Quando Bons Bugs Ficam Maus: Epidemiologia e Perfis de Resistência Antimicrobiana de Corynebacterium striatum, um Patógeno Emergente Multirresistente, Opportunistic Pathogen

DISCUSSÃO

Embora os coriniformes sejam comumente considerados comensais da pele e superfícies mucosas, algumas espécies estão associadas com manifestações de doenças específicas. Aqui, nós descrevemos os perfis epidemiológicos e de resistência antimicrobiana do patógeno emergente multirresistente C. striatum.

A semelhança do C. striatum em amostras respiratórias, particularmente aspirados traqueais monomicrobiais, suporta estudos anteriores sugerindo que o C. striatum é um patógeno respiratório emergente (1, 20, 27). A associação específica com aspirados traqueais pode ser explicada pelo aumento da produção de biofilme que permite ao organismo aderir aos instrumentos utilizados para intubação endotraqueal, um mecanismo explorado por Souza et al. (20). Similar a estudos anteriores, C. striatum foi comumente isolado de uma variedade de outros tipos de espécimes, incluindo tecidos, feridas, dispositivos de assistência ventricular esquerda e hemoculturas. Notavelmente, a maioria das amostras de sangue positivo foi coletada de locais periféricos e não de linhas centrais, sugerindo que, embora o C. striatum possa causar infecção de dispositivos endovasculares, este não é necessariamente o único fator que contribui para a bacteremia. Além disso, nossos achados demonstram que o C. striatum é isolado de diferentes tipos de amostras clínicas de outros comensais de pele, como Staphylococcus spp. coagulativo negativo, levantando a possibilidade de que o C. striatum possa ter uma predileção diferente para infecções de feridas, tecidos e ossos de algumas outras bactérias que são consideradas como um componente da flora cutânea normal.

Numa comparação dos resultados de identificação dos isolados de C. striatum a partir de dois sistemas de identificação de MALDI-TOF MS disponíveis comercialmente (Bruker MS e Vitek MS), observamos que os dois sistemas têm um desempenho semelhante para a identificação do C. striatum. Em contraste, algumas identificações erradas foram observadas utilizando o sistema de identificação fenotípica RapID CB Plus. A identificação incorreta de C. simulans como C. striatum pelo RapID CB Plus foi observada em nossa investigação, e isto também já foi descrito anteriormente (28). Isto talvez não seja surpreendente, já que estes dois organismos compartilham 98% da homologia da sequência genética 16S rRNA e são bioquimicamente muito semelhantes. Na verdade, o nome da espécie “simulans” é derivado do fato deste organismo ser “similar” ao C. striatum. Entretanto, com base nos dois simuladores de C. isolados incluídos em nosso estudo, estas semelhanças não se estendem aos perfis de resistência a antibióticos. Em contraste com a ampla resistência a antibióticos observada no C. striatum, ambos os isolados de C. simulans incluídos neste estudo foram suscetíveis a todos os antibióticos testados. Embora o padrão de suscetibilidade a antibióticos de C. simulans não tenha sido bem caracterizado na literatura, Cazanave et al. descreveram previamente um isolado protético de C. simulans que era suscetível à penicilina e vancomicina (29). Nossos achados sugerem que laboratórios que confiam em métodos de identificação fenotípica devem considerar possíveis erros de identificação quando um isolado de C. striatum é amplamente suscetível a agentes antimicrobianos e buscar um método alternativo de identificação. Embora a identificação errada de C. tuberculostearicum como C. striatum pelo RapID CB Plus não tenha sido especificamente descrita, uma alta taxa de identificação errada de C. tuberculostearicum, como com outras Corynebacterium spp., foi demonstrada por outros investigadores (30). Identificações errôneas de C. striatum como C. tuberculostearicum podem ser evitadas com atenção cuidadosa à morfologia da colônia, que deve ser grande para C. striatum (nãolipofílico) e pequena para C. tuberculostearicum (lipofílico) (30).

Nossos achados descrevendo a resistência do C. striatum a muitos dos antibióticos comumente usados com atividade Gram-positiva são consistentes com outras pesquisas recentes de resistência ao C. striatum (23, 31). Vários estudos recentes exploraram a eficácia da ceftarolina para organismos Gram-positivos isolados incomumente, incluindo o C. striatum (32, 33). Sader et al. examinaram a eficácia da ceftarolina em 19 amostras clínicas isoladas de Corynebacterium sp. obtidas de 2008 a 2011, das quais oito foram identificadas como C. striatum (32). O estudo encontrou eficácia variada de ceftarolina (MIC50, 0,5 μg/ml; MIC90, >32 μg/ml) entre as Corynebacterium spp., embora os investigadores não tenham especificamente relatado os resultados de susceptibilidade para C. striatum. Outro estudo publicado em 2013 por Goldstein et al. teve resultados semelhantes (33). Goldstein et al. examinaram a eficácia da ceftarolina em organismos isolados de feridas do pé diabético dos 11 anos anteriores. Similar a Sader et al., esses autores testaram 36 Corynebacterium spp., dos quais 10 foram identificados como C. striatum e demonstraram atividade variada contra a ceftarolina entre Corynebacterium spp. (MIC50, 0,125 μg/ml; MIC90, 2 μg/ml), embora não tenham especificamente relatado a atividade em isolados de C. striatum. Nossos achados de resistência quase universal à ceftarolina por C. striatum especificamente podem explicar a variada resistência observada quando populações mistas de Corynebacterium spp. são testadas para resistência. Nossos achados sugerem que para a infecção por C. striatum, a ceftarolina é improvável que seja uma opção terapêutica viável. Hipotecamos que esta resistência é devida à modificação das proteínas ligantes à penicilina.

O nosso estudo é o primeiro a medir a atividade da telavancina in vitro contra uma grande coleção de cepas de C. striatum. Embora não existam critérios interpretativos para telavancina e C. striatum, um MIC90 de 0,125 μg/ml seria interpretado como susceptível para as espécies de Staphylococcus (34). Embora estudos adicionais sejam necessários para substanciar a relação entre dados de susceptibilidade in vitro e resposta clínica, a telavancina pode representar uma opção terapêutica viável para infecção com C. striatum.

A rápida emergência da resistência à daptomicina é um fenômeno estabelecido para algumas cepas de C. striatum; uma publicação anterior demonstrou este fenômeno em aproximadamente 58% (7/12) dos isolados sensíveis de C. striatum (16). Em nosso estudo, constatamos que 100% (48/48) dos isolados de C. striatum C. susceptíveis apresentaram este fenótipo, demonstrando que o desenvolvimento da resistência à daptomicina é comum. Além disso, estudos anteriores demonstraram que este é um fenótipo estável e que estes isolados podem permanecer resistentes à daptomicina seguindo pelo menos 10 passagens em série (16). Em geral, estes dados sugerem que se deve ter cuidado ao utilizar este fármaco para o tratamento de infecções por C. striatum, mesmo para aqueles isolados que apresentam inicialmente susceptibilidade in vitro.

Embora subtil, e possivelmente dentro da margem de erro dos testes de MIC, o fenótipo de elevação em MICs de vancomicina após a incubação com daptomicina é intrigante e não foi descrito anteriormente para C. striatum. No entanto, um fenómeno semelhante foi descrito quando os isolados de Staphylococcus aureus são expostos à vancomicina, resultando num fenótipo com espessamento da parede celular e numa MIC elevada tanto para a vancomicina como para a daptomicina (35). Curiosamente, observamos um efeito oposto para a telavancina.

Estudoseverais publicados sugeriram que a presença de estriato C. multirresistente no ambiente é o resultado da propagação clonal de uma cepa específica. Uma série de casos de 2009 da Itália examinou 36 cepas isoladas de três hospitais ao longo de um período de 3 anos (9). Usando eletroforese de gel de campo pulsado, este grupo demonstrou que todos os isolados eram de um único clone contendo vários genes que conferiam resistência a antibióticos. Um segundo estudo realizado no Brasil em 2013 examinou 15 isolados separados de C. striatum isolados de aspirados traqueais para clonagem (27). Usando eletroforese em gel de campo pulsado, este grupo mostrou que a maioria dos isolados multirresistentes estava relacionada a um único clone, que pode ter se espalhado devido a uma maior capacidade de criar biofilmes (20). Os achados diferem dos do nosso estudo atual, que descreve a epidemiologia da infecção por C. striatum em um ambiente sem surtos. Embora tenha sido detectado um tipo de cepa dominante, quase metade (41/85 ) dos isolados foi distribuída entre 12 outros tipos de cepas. O fenótipo de resistência não foi exclusivo do clone dominante, já que a maioria dos isolados de C. striatum incluídos na análise eram multirresistentes. Além disso, a clonalidade não pareceu ser responsável por nenhuma tendência no tipo de infecção ou perfil de resistência a qualquer agente antimicrobiano específico.

Forças de nosso estudo são seu tamanho e extensão temporal, facilitando o interrogatório dos perfis epidemiológicos e de resistência antimicrobiana. Os pontos fortes adicionais são a disponibilidade de dados abrangentes de testes de susceptibilidade e a avaliação do potencial para o desenvolvimento da resistência à daptomicina entre uma grande amostra de isolados. Finalmente, nossos dados de tipagem de cepas ilustraram que esses achados não são impulsionados por uma expansão de um único clone e, portanto, podem representar as características do C. striatum em geral. Nosso estudo é limitado pelo fato de ser um estudo retrospectivo, monocêntrico; assim, os resultados podem não ser generalizáveis para outros ambientes. Além disso, enquanto os isolados de C. striatum incluídos foram relatados com base na predominância do local e do organismo, sua presença não confirma necessariamente a patogenicidade. Finalmente, a determinação da MIC foi realizada usando apenas um método. A confirmação dos resultados, especialmente as mudanças na MIC da vancomicina após a exposição à daptomicina com um segundo método, reforçaria este estudo.

Em resumo, nossos dados suportam a caracterização do C. striatum como um patógeno emergente multirresistente. Vancomicina, linezolida e telavancina demonstram boa atividade in vitro contra o organismo, enquanto a resistência à penicilina, cefalosporinas, ciprofloxacina, meropenem, tetraciclina e clindamicina é comum.

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