Hematócrito elevado como factor de risco para trombose venosa. Causa ou espectador inocente? | Grain of sound

Na prensa de postura é frequentemente afirmado que as viagens aéreas de longo curso causam trombose venosa por desidratação no avião, levando à hiperviscosidade do sangue, o que, por sua vez, favorece a trombose. O conselho comum que é dado para prevenir a trombose após a viagem aérea é, portanto, “beber grandes quantidades de líquidos” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Este conceito de sangue espesso e que flui lentamente é aparentemente intuitivamente apelativo como causa de trombose. Também se encaixaria na tríade clássica de Virchow, que postulou que a trombose é devida à ocorrência de estase, a distúrbios da composição do sangue, ou a lesões da parede do vaso.1 A alta viscosidade poderia ser considerada tanto como um distúrbio da composição do sangue como uma causa de estase. Entretanto, o sangue viscoso, evidenciado por altos valores de hematócrito, tem sido pouco estudado como fator de risco para trombose venosa na população em geral. O estudo de Braekkan e colegas neste número da Revista é, portanto, uma contribuição bem-vinda para a literatura científica.2 Seus resultados do estudo de Tromsø (uma grande pesquisa de saúde em Tromsø, Noruega) mostram uma razão de risco de 1,25 por 5% de aumento do hematócrito.2 Em uma análise baseada em categorias, verificou-se que um hematócrito no percentil 20 superior estava associado a um risco 1,5 vezes maior de trombose venosa. Entretanto, a questão importante que não é respondida por este estudo é se a relação é causal ou se pode ser explicada pela presença de outras doenças que causam tanto hematócrito elevado quanto trombose venosa.

Trombose venosa, como o nome indica, é causada pela coagulação intravascular nas veias, levando a trombos muitas vezes grandes e obstrução venosa. O trombo pode se descolar do local primário e viajar para os pulmões, resultando em embolia pulmonar. Cerca de 10% das embolias pulmonares são imediatamente fatais, e 5% adicionais causam morte mais tarde no tempo, apesar do diagnóstico e tratamento. Pelo menos 10% dos pacientes com trombose venosa sintomática desenvolvem uma grave síndrome pós-trombótica dentro de 5 anos.3 A incidência anual de trombose venosa é de cerca de 2 casos por 1000 indivíduos4,5 e tem uma acentuada dependência da idade.6 Dois terços dos casos de trombose venosa são tromboses venosas profundas da perna e um terço consiste de embolia pulmonar com ou sem trombose venosa profunda sintomática.7,8

Trombose venosa tem múltiplas causas associadas tanto a fatores de risco genético quanto ambiental. Os fatores de risco genético mais comuns para trombose venosa são a mutação do fator V Leiden9 e a mutação da protrombina G20210A,10 ambas presentes em vários por cento da população caucasiana. Os fatores de risco ambiental bem conhecidos são idade, uso de contraceptivos orais, gravidez, cirurgia recente, traumatismo grave, imobilização e doenças malignas.11

Hematocrit, expresso em % (proporção de hemácias do volume total de sangue), pode ser calculado a partir da concentração de hemácias e do volume corpuscular médio. O aumento dos níveis de hematócrito é causado ou por um aumento do número de eritrócitos (eritrocitos) ou por desidratação. A eritrocitose pode ser causada por doenças que afectam a medula óssea (eritrocitose primária, como a policitemia vera) ou por doenças ou por um ambiente que afecta a saturação de oxigénio (eritrocitose secundária). Nesta última situação, a medula óssea produz mais eritrócitos para contrabalançar a diminuição da saturação de oxigénio. Em indivíduos saudáveis, a hipoxia hipobárica presente a grande altitude leva a um aumento do hematócrito. Em indivíduos que vivem nessas condições, a medula óssea compensa a diminuição da saturação de oxigênio aumentando a produção de hemácias (através da eritropoietina).12 Homens e mulheres esportistas aproveitam esse fenômeno treinando em altitudes elevadas para se beneficiar de um maior potencial de transporte de oxigênio no sangue quando retornam a circunstâncias normobáricas normoxicais.

Ao nível do mar, a eritrocitose que não é devida a um problema intrínseco na medula óssea (eritrocitose secundária) é, na maioria dos casos, adquirida (causas congénitas são raras e não serão aqui discutidas). A eritrocitose adquirida pode ser causada pelo uso de eritropoietina exógena ou pela produção patológica de eritropoietina por certos tumores (por exemplo, carcinoma/adenoma paratiróide, carcinoma hepatocelular, cancro de células renais, feocromocitoma), mas geralmente é resultado de condições que levam à hipoxia. Exemplos óbvios são tabagismo e doença pulmonar, mas doenças cardíacas congênitas com derivações cardiopulmonares da direita para a esquerda também levam ao aumento da produção de eritropoietina.13

Um risco aumentado de trombose venosa e arterial em relação à eritrocitose primária tem sido bem descrito. Entretanto, os mecanismos são complexos e em debate14 e uma relação direta entre o nível de hematócrito e o risco de trombose venosa não está claramente presente nestas condições. Um antigo estudo de 1978 encontrou uma correlação marcante entre nível de hematócrito e trombose em pacientes com policitemia vera15, mas esta correlação não foi confirmada em um estudo recente no qual não foi possível demonstrar tal relação.16

No que diz respeito à associação de trombose venosa com hematócrito na população geral, os dados são escassos e inconclusivos. Vaya et al. realizaram um estudo caso-controle em 109 pacientes com uma primeira trombose venosa profunda, sem trombofilia, e 121 controles saudáveis. Eles relataram que a porcentagem de casos com hematócrito acima de 45% foi maior em casos do que nos controles, ou seja, 43% versus 27%. A associação foi atenuada quando vários outros fatores foram incluídos em um modelo multivariado.17 Em um outro estudo populacional (o estudo LITE, um estudo de coorte em indivíduos acima de 45 anos de idade), não foi demonstrada relação entre altos níveis de hematócrito e risco de trombose venosa, mas os autores utilizaram um nível de corte relativamente baixo para o hematócrito (43,5%).18

Os pontos fortes do novo estudo de Braekkan e colegas são que ele é grande, prospectivo e realizado em uma população geral com uma alta taxa de resposta, um acompanhamento longo e eventos trombóticos venosos bem validados.2 Podemos, portanto, assumir que a ligação encontrada entre hematócrito elevado e risco de trombose venosa é real, mas novamente, a questão importante é decidir se a relação é ou não causal ou explicada por outras doenças.

Vários estudos sobre uma associação causal têm sido realizados em pacientes com policitemia vera, mas como vários mecanismos complexos desempenham um papel nesta doença, estes estudos não devem ser usados como modelo para extrapolar a relação entre hematócrito elevado e trombose venosa na população geral. Caso contrário, existem apenas alguns poucos estudos experimentais que examinaram um efeito direto da massa de eritrócitos sobre os mecanismos trombóticos. A hipótese de que a ativação plaquetária desempenha um papel tem sido testada em dois estudos in vitro pelo mesmo grupo de pesquisadores; ambos os estudos sugerem que os eritrócitos amplificam a reatividade plaquetária.19,20 Uma relação direta entre os níveis de hematócrito e a geração de trombina só tem sido descrita in vitro, em um pequeno estudo experimental de amostras de sangue de cinco participantes. O hematócrito foi artificialmente aumentado nestas amostras por centrifugação. É questionável se tal aumento artificial dos níveis de hematócrito reflete o complicado mecanismo do aumento dos níveis de hematócrito in vivo.21

Outros argumentos para uma relação causal direta são mais circunstanciais ou hipotéticos: baixo hematócrito está associado a um risco de sangramento, que é corrigido por transfusão;22 o aumento da viscosidade do sangue pode levar a maior exposição das plaquetas e fatores de coagulação ao endotélio e, portanto, a maior interação e ativação.

Uma explicação alternativa para a relação entre o aumento dos níveis de hematócrito e o risco de trombose venosa seria a presença de condições ou fatores que aumentam em paralelo, mas independentemente, tanto os níveis de hematócrito quanto o risco de trombose venosa, como o fumo, doença pulmonar ou doença cardíaca. Considerando que 37% dos casos com trombose venosa no estudo de Braekkan e colegas eram fumantes na época da trombose, e que alguma condição médica estava presente em 22%, pode-se esperar que esses fatores tenham influenciado os resultados. Para determinar o efeito dos níveis de hematócrito independentemente desses fatores, os dados precisam ser ajustados para tais confundidores. Os autores abordaram adequadamente esta questão na sua discussão, mas não conseguiram superar o problema, uma vez que faltavam dados sobre as condições médicas no grupo de referência. Com relação ao tabagismo, os autores provavelmente não foram capazes de remover completamente o efeito de confusão, uma vez que o tabagismo foi classificado de forma bastante aproximada. Portanto, infelizmente, este estudo não exclui a possibilidade de que a relação encontrada entre altos níveis de hematócrito e trombose venosa possa ser explicada pela presença de outras condições. Esta questão deve, portanto, ser o foco de estudos no futuro.

Se a relação se confirmar em mais pesquisas, mais questões e desafios surgem. Por que a associação é mais pronunciada nos homens do que nas mulheres¿ Quais são as conseqüências clínicas¿ Necessitamos fazer uma triagem de todos os pacientes com trombose venosa para verificar níveis elevados de hematócrito, ou devemos estar conscientes de um risco aumentado de trombose venosa em todos os sujeitos nos quais encontramos um hematócrito elevado¿ E se o fizermos, quais são as possibilidades de tratamento ou prevenção¿ Os níveis elevados de hematócrito interagem com outros fatores de risco para a trombose venosa e, Portanto, aumentar ainda mais o risco de trombose venosa¿ Poderia de fato explicar parte da ligação entre trombose arterial e venosa, como sugerem os autores¿

Em conclusão, Brækkan e colegas realizaram um interessante estudo em larga escala sobre a relação entre altos níveis de hematócrito e o risco de trombose venosa. Eles demonstraram convincentemente uma relação dose-resposta entre o nível de hematócrito e o risco de trombose venosa. No entanto, permanecem questões sobre a interpretação causal e as conseqüências clínicas de seus resultados.