Elotuzumab: O Primeiro Anticorpo Monoclonal para o Tratamento do Mieloma Múltiplo | Grain of sound

ESTUDOS CLÍNICOS

Estudos da Fase I

Um estudo de escalada dose-fase I precoce em pacientes com MM avançado avaliou elotuzumabe em seis níveis de dose, variando de 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. No protocolo original, a administração de pré-medicações para prevenir reações relacionadas à infusão era opcional. Após a observação dos eventos relacionados à infusão, o estudo foi emendado para requerer pré-medicações antes da administração do medicamento. Os resultados não mostraram respostas objetivas, demonstrando atividade decepcionante quando elotuzumabe foi dado como um único agente (Zonder et al., 2012).

Mais resultados promissores foram vistos em um estudo fase I em MM recidivado e refratário, onde elotuzumabe a 5, 10, ou 20 mg/kg intravenoso (IV) foi usado em combinação com dexametasona e lenalidomida (Revlimid). O esquema de combinação resultou em uma taxa de resposta objetiva de 82% dos pacientes tratados (Lonial et al., 2012).

Estudos Fase II

Um estudo fase II avaliando a segurança e eficácia do elotuzumabe em pacientes com MM recidivado confirmado comparou um esquema de dosagem de 10-mg/kg com um esquema de dosagem de 20-mg/kg, ambos em combinação com lenalidomida e dexametasona. Premedicações para prevenir reações relacionadas à infusão foram necessárias neste estudo com base nas observações da fase I.

A taxa de resposta objetiva no grupo de 10-mg/kg foi de 92%, enquanto o grupo de 20-mg/kg teve uma taxa de resposta de 76%. Os efeitos adversos mais comuns observados relacionados ao tratamento foram diarréia, constipação, espasmos musculares, dor nas costas, náuseas, fadiga e infecções respiratórias superiores, sendo os eventos de grau 3/4 mais comuns a linfopenia e neutropenia (Richardson et al, 2015).

Testes Fase III

Testes clínicos fase III, ELOQUENT-1 e ELOQUENT-2, estão avaliando a eficácia e segurança do elotuzumabe em combinação com lenalidomida e dexametasona em comparação com lenalidomida e dexametasona isoladamente. O ELOQUENT-2 foi concluído, e os resultados do estudo foram publicados, enquanto o ELOQUENT-1 ainda não completou a acumulação. No final de 2015, elotuzumab foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para uso em combinação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com MM que receberam de uma a três terapias anteriores com base nos resultados do ensaio ELOQUENT-2.

ELOQUENT-1: Este é um ensaio de lenalidomida e dexametasona com ou sem elotuzumab em pacientes com MM previamente sem tratamento. Os participantes são diagnosticados recentemente e não devem ter recebido nenhuma terapia prévia de antimieloma sistémico, ter doença mensurável e não devem ser candidatos a uma terapia de dose elevada mais transplante de células estaminais. A medida de desfecho primário é a sobrevivência sem progressão (PFS), definida como o tempo desde a aleatorização até à data da primeira progressão do tumor ou morte. Este estudo está em curso, mas já não recruta participantes. A data estimada para a coleta final de dados para o desfecho primário é Abril de 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Os resultados deste estudo foram publicados recentemente (Lonial et al., 2015). Este foi um estudo aberto, randomizado e multicêntrico de 646 pacientes MM que tinham recebido de uma a três terapias anteriores e que tinham documentado a progressão da doença. Os desfechos primários incluíram PFS e taxa de resposta global.

Patientes foram designados aleatoriamente para receber elotuzumab a 10 mg/kg com lenalidomida e dexametasona (n = 321) ou lenalidomida e dexametasona sozinhas (n = 325). A randomização foi estratificada de acordo com o nível de macroglobulina basal, número de terapias anteriores e drogas imunomoduladoras anteriores (Lonial et al., 2015). As características da linha de base foram equilibradas entre os dois grupos. Um máximo de 10% dos participantes que tinham recebido lenalidomida anterior puderam se inscrever no estudo.

Em 1 ano, a taxa de PFS no grupo elotuzumab foi de 68% vs. 57% no grupo controle. Em 2 anos, a taxa de PFS foi de 41% e 27%, respectivamente. A mediana do PFS no grupo elotuzumabe foi de 19,4 meses (intervalo de confiança 95%, 16,6-22,2 meses) vs. 14,9 meses (IC 95%, 12,1-17,2 meses) no grupo controle, com uma razão de perigo de 0,70 (IC 95%, 0,57-0,85, p < .001). O benefício da adição de elotuzumabe foi observado na maioria dos subgrupos, incluindo pacientes com resistência à terapia prévia; aqueles que tiveram tratamento com medicamentos imunomoduladores anteriores, incluindo bortezomib (Velcade); ou pacientes com perfis citogenéticos de alto risco, particularmente del(17p). A taxa de resposta global foi 79% no grupo elotuzumabe vs. 66% no grupo controle (p < .001; Lonial et al., 2015).

Estes resultados mostram que a adição de elotuzumabe à lenalidomida e dexametasona proporcionou uma melhora estatisticamente significativa tanto na sobrevida livre de doença quanto nos resultados do tratamento. Os investigadores do estudo relataram que esta combinação de terapia resultou em uma redução relativa de 30% no risco de progressão da doença ou morte (Lonial et al., 2015). Com base nos resultados relatados neste estudo, elotuzumab recebeu aprovação da FDA em novembro de 2015. A análise final do estudo ELOQUENT-2 será concluída em março de 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Pesquisa em andamento e estudos futuros

Um estudo fase I/II está em andamento para avaliar a adição de elotuzumab à lenalidomida, bortezomibe, e dexametasona em pacientes MM de alto risco previamente não tratados. Como descrito anteriormente, ELOQUENT-1 também é um estudo em andamento, com resultados pendentes. Há também vários estudos que estão recrutando tanto pacientes com recidiva quanto pacientes com MM recém-diagnóstico para várias combinações de elotuzumabe, lenalidomida, dexametasona e bortezomibe (Markham, 2016). Pesquisas futuras envolvem a avaliação de elotuzumbas em combinação com outros agentes, tanto na doença recidivante quanto na refratária, bem como MM recém-diagnosticada.