OMIM Entry – * 139190 – GROWTH HORMONE-RELEASING HORMONE; GHRH

TEXTO

GHRH é um peptídeo hipotalâmico que estimula a síntese e proliferação de células somatotrofas pituitárias bem como a secreção de hormônio de crescimento (ver 139250). O GHRH é inicialmente sintetizado como uma pré-prohormona cuja sequência de sinal N-terminal é enzimaticamente clivada para gerar a forma madura de 44-aminoácidos GHRH e um peptídeo C-terminal relacionado com GHRH (GHRH-RP) (Alba e Salvatori, 2004).

Observações clínicas atentas em uma mulher com síndrome de Turner levaram à caracterização do fator liberador do hormônio de crescimento (GHRF) como uma entidade molecular (Thorner et al., 1982). A paciente apresentava acromegalia clássica e fossa pituitária aumentada, mas a pituitária era hiperplástica, não adenomatosa, sugerindo estimulação de outra fonte. Thorner et al. (1982) descobriram que o paciente tinha um tumor pancreático que estava estimulando a hipófise. O tumor pancreático foi removido, sua atividade GHRF foi purificada e sequenciada, e seu cDNA e gene foram posteriormente clonados.

Gubler et al. (1983) propuseram o nome somatocrinina como substituto do fator liberador do hormônio de crescimento. Evidências preliminares sugeriram que o peptídeo ácido 44-amino isolado de tumores pancreáticos humanos é idêntico ao GHRF hipotalâmico. Gubler et al. (1983) clonaram e sequenciaram o cDNA para o precursor da somatocrinina. Eles estimaram que a pré-prosomatocrinina tem uma massa molecular de 13 kD.

Mayo et al. (1985) isolaram e caracterizaram clones sobrepostos de fago lambda e bibliotecas genômicas humanas cósmidas que predizem toda a estrutura do gene que codifica o GHRF. O gene tem 5 exões de 10 kb.

Análise de DNA de cromossomos humanos dual-laser-sorter de alta resolução indicou que o gene GHRF está localizado no cromossoma 20 (Lebo et al., 1984; Mayo et al., 1985). Por meio de uma sonda genética em híbridos de células somáticas, Riddell et al. (1985) confirmaram a atribuição.

Perez Jurado et al. (1994) identificaram 2 PCR RFLPs em introns A e C do gene GHRF e usaram-nos na análise de ligação com o painel CEPH para mostrar que o GHRF está localizado numa região próxima do centrómero entre D20S27 (atribuído a 20p12.1-p11.23) e D20S16 (atribuído a 20q12).

Gross (2014) mapeou o gene GHRH para o cromossoma 20q11.23 baseado num alinhamento da sequência GHRH (GenBank BC098109) com a sequência genómica (GRCh37).

Presumivelmente o polipeptídeo GHRF é mutante em alguns casos de deficiência isolada do hormônio de crescimento. De 15 pacientes com deficiência de hormônio de crescimento, 3 pareciam ter um defeito primário na hipófise e 8 um defeito secundário porque responderam à administração do GHRH (Mitrakou et al., 1985). Thorner et al. (1988) relataram o uso do GHRH no tratamento de 24 crianças com deficiência de hormônio do crescimento.

Zimmerman et al. (1993) descreveram o gigantismo congênito devido provavelmente à hipersecreção central do GHRH. Normal ao nascimento (4,4 kg; 53 cm), o paciente do sexo masculino tinha 182 cm de altura com um peso de 99,4 kg aos 7 anos de idade. O aumento acentuado dos níveis plasmáticos basais de hormônio de crescimento não reprimiu durante um teste padrão de tolerância à glicose oral de 3 horas, mas aumentou 54% após a infusão intravenosa de GHRH. Os níveis plasmáticos basais de fator de crescimento I, prolactina (PRL) e GHRH imunoreativo também foram marcadamente elevados. As imagens computadorizadas da cabeça mostraram uma grande massa sedativa, parcialmente cística e supraselar. O tratamento pré-operatório com octreotídeo e bromocriptina resultou em uma redução de 25% da massa do tecido supra-selar. O tecido pituitário retirado nas operações transsfenoidais e transfrontais mostrou hiperplasia maciça de somatotrofos, lactotróficos e mamosomatotrofos. As áreas de transformação adenomatosa das células secretoras de GH e PRL também foram evidentes. Não foram encontradas evidências histológicas ou imuno-químicas de uma fonte pituitária de GHRH. As concentrações plasmáticas imunoreativas periféricas de GHRH não foram afetadas por intervenções farmacológicas e cirúrgicas. Pensava-se que um defeito regulatório hipotalâmico congénito era responsável pelo excesso de GHRH. Zimmerman et al. (1993) sugeriram que a hipersecreção congênita do GHRH pode ter sido a causa do gigantismo em outros casos que se apresentaram durante a infância, como o gigante Alton (Behrens e Barr, 1932). Chamado de gigante Alton porque veio de Alton, Illinois, R.W. foi estudado no Hospital Barnes em 1930, época em que tinha 12 anos e 208 cm de altura. O gigantismo acromegalíaco ocorre com a síndrome de McCune-Albright (174800). Não se sabe se algum destes distúrbios tem produção excessiva de hormônio de crescimento pituitário como resultado da hipersecreção da GHRF. Scheithauer et al. (1984) revisaram a ocorrência de acromegalia com tumor carcinoide brônquico devido à secreção ectópica do fator liberador do hormônio de crescimento. Os tumores de células de ilhotas pancreáticas também secretam GHRF. Scheithauer et al. (1984) utilizaram o termo somatolibrinoma para este grupo funcionalmente único de neoplasias.

Kiaris et al. (1999) investigaram se o GHRH pode funcionar como um fator de crescimento autócrino/paracrino em carcinoma pulmonar de pequenas células (SCLC; 182280). Duas linhas de SCLC cultivadas in vitro expressaram mRNA para GHRH, que aparentemente foi traduzido em GHRH peptídeo e secretado pelas células, como mostra a detecção de imunoreactividade semelhante ao GHRH em meios condicionados a partir das células cultivadas in vitro. Além disso, os níveis de imunoreactividade semelhante ao GHRH no soro de ratos nus portadores de xenoenxertos SCLC eram mais elevados do que em ratos sem tumor. Estes e outros resultados sugerem que o GHRH pode funcionar como um factor de crescimento autócrino nos SCLCs. O tratamento com análogos antagónicos de GHRH pode oferecer uma nova abordagem para o tratamento de SCLC e outros cancros.

Busto et al. (2002) identificaram a presença de um laço estimulante autocrino/paracrino baseado no GHRH e uma variante de emenda dos receptores GHRH (139191) em cancros pancreáticos, colorretal e gástricos humanos. Isto sugeriu uma abordagem para uma terapia antitumoral baseada no bloqueio deste receptor por antagonistas específicos do GHRH.

Letsch et al. (2003) avaliaram os efeitos antiproliferativos de um antagonista do GHRH, JV-1-38, em camundongos nus portadores de xenoenxertos subcutâneos de 2 cancros da próstata sensíveis ao androgênio humano e 1 cancros da próstata independentes do androgênio. Nos modelos sensíveis ao androgênio, o JV-1-38 potencializou muito o efeito antitumoral da privação de androgênio induzida pela castração cirúrgica, mas foi ineficaz quando administrado sozinho. Entretanto, no câncer independente do androgênio, o JV-1-38 sozinho poderia inibir o crescimento tumoral em 57% após 45 dias. Os resultados demonstraram que os antagonistas do GHRH inibem o câncer de próstata independente do androgênio e, após a combinação com a privação do androgênio, também os tumores sensíveis ao androgênio. Assim, os antagonistas do GHRH poderiam ser considerados para o tratamento de ambos os tipos de câncer de próstata, dependentes ou independentes do androgênio.

Jessup et al. (2003) investigaram se o GHRH endógeno tem efeitos diferenciais, específicos de gênero, nos níveis de GH interpulso. Foram estudados seis homens e cinco mulheres saudáveis, de 20 a 28 anos de idade, não obesos, que não fumavam e não tomavam nenhum medicamento conhecido que influenciasse a secreção de GH. Em ambos os sexos durante a infusão do antagonista GHRH, a média de GH, a amplitude de pulso e a resposta do GHRH diminuíram significativamente, enquanto a freqüência de pulso permaneceu inalterada. Entretanto, durante a infusão do antagonista GHRH, através do GH não houve alteração significativa nos homens (P = 0,54), mas diminuiu significativamente nas mulheres (P = 0,008). A análise de desconvolução confirmou a ausência de uma alteração significativa da secreção basal nos homens (P = 0,81) em oposição às mulheres (P = 0,006). Jessup et al. (2003) concluíram que o dimorfismo sexual na regulação neuroendócrina da secreção de GH em humanos envolve um papel diferencial do GHRH endógeno na manutenção do GHRH basal.

Alba e Salvatori (2004) geraram ratos sem Ghrh funcional ao deletar o intron 2 e a maior parte do exon 3 do gene Ghrh do rato. Esta porção do gene codifica os 14 aminoácidos iniciais da proteína madura, que são essenciais para a atividade biológica. Ghrh -/- ratos nasceram na razão mendeliana esperada e pareciam normais ao nascer, mas mostraram evidência de retardo de crescimento após a segunda semana de vida. As glândulas hipofisárias de Ghrh -/- ratos foram reduzidas em tamanho e tinham um teor anormalmente baixo de mRNA da hormona de crescimento e proteína. Eles também tinham Igf1 sérico reduzido (147440) e mRNA Igf1 hepático reduzido. Os ratos mostraram fertilidade normal, mas as fêmeas mutantes tiveram redução consistente no tamanho da ninhada. Cachorros de Ghrh -/- fêmeas mostraram mortalidade elevada e falha em prosperar. Ghrh -/- os machos apresentaram expressão normal da proteína Ghrh-rp nos testículos, sugerindo que a armadilha genética usada para ablacionar a expressão Ghrh biologicamente ativa madura manteve-se na sequência exon 4 e 5 no mRNA Ghrh-rp.

Shohat et al. (1989, 1991) excluíram o gene GHRH de 20pter-p11,23 porque o gene estava presente em 2 cópias em um paciente com uma deleção deste segmento. O paciente, entretanto, apresentava anomalia de Rieger (ver 180500) e um defeito neurosecretário no hormônio de crescimento – características que sugerem a síndrome de SHORT (269880).

Usando uma sonda de cDNA radioativo para análise de DNA de cromossomos duplos classificados a laser, Rao et al. (1991) localizaram o gene GHRF na banda 20p12 ou próximo dela.