O papel da L-carnitina no estado nutricional e na evolução ecocardiográfica da cardiomiopatia dilatada idiopática da infância

ARTIGO ORIGINAL

O papel da L-carnitina no estado nutricional e na evolução ecocardiográfica da cardiomiopatia dilatada idiopática da infância

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Doutorando em Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Cardiopediatra, Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIProfessor titular de Cardiologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Cardiopediatra, Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVDoutora. Professora adjunta, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
VEspecialista em Pediatria, Sociedade Brasileira de Pediatria. Pediatra, Serviço de Terapia Intensiva, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: A desnutrição é marcadora independente de óbito na cardiomiopatia dilatada idiopática. Foi analisada a repercussão da introdução da L-carnitina nos parâmetros nutricionais e ecocardiográficos em crianças com cardiomiopatia dilatada idiopática.
MÉTODOS: Estudo prospectivo aberto de 11 crianças, comparadas com 40 controles, pareados para sexo e idade. Foi administrada L-carnitina oral (100 mg/kg/dia), além do tratamento padrão. Foram realizadas 118 pesagens no grupo L-carnitina e 264 nos controles, além de 65 ecocardiogramas no grupo L-carnitina e 144 nos controles. Análise estatística: qui-quadrado, teste t de Student, ANOVA e correlação de Pearson. Foi utilizado alfa = 0,05.
RESULTADOS: Grupo L-carnitina: idade = 3,82 anos, 72,7% (p = 0,033) menores de 2 anos e do sexo feminino, e 90,9% (p = 0,001) em classe funcional III e IV. Não ocorreram óbitos no período. Não houve diferença no percentil de peso inicial (31,2±8,74 vs. 19,6±21,2) (p = 0,29) nem no índice z (-0,68±1,05 vs. -1,16±0,89) (p = 0,24). Ocorreu aumento do percentil (p = 0,026) e do índice z (p = 0,033) após a L-carnitina. Não houve diferença na fração de ejeção na apresentação (54,9%±3,8 vs. 49,3%±6,6) (p = 0,19), porém a massa VE/SC foi superior no grupo L-carnitina (169,12 g/m2±26,24 vs. 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). Após a L-carnitina, a ANOVA demonstrou aumento da fração de ejeção (48,3±7 para 67,2±7) (p = 0,044), e a massa do VE/SC foi reduzida (164,29g/m2±28,14 para 110,88g/m2±28,88), porém sem significância estatística (p = 0,089).
CONCLUSÃO: Na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância, a suplementação com L-carnitina pode auxiliar na recuperação nutricional e na melhora da fração de ejeção, facilitando a reversão do quadro de caquexia e da insuficiência cardíaca.

Palavras-chave: Acetilcarnitina, miocardiopatia congestiva, criança, desnutrição, insuficiência cardíaca congestiva, ecocardiografia.

Introdução

A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica na qual a função de bomba do coração torna-se inadequada em suprir a demanda de sangue oxigenado necessária ao metabolismo tecidual normal, incluindo aquela necessária ao processo de crescimento e desenvolvimento1. Entre as principais etiologias da insuficiência cardíaca na infância, destacam-se as cardiopatias congênitas, a doença reumática, as arritmias, a miocardite e a cardiomiopatia dilatada idiopática (CMDI)2.

Segundo a Organização Mundial da Saúde, a cardiomiopatia dilatada é caracterizada pela dilatação e contração inadequada do ventrículo esquerdo ou de ambos os ventrículos, podendo ser idiopática, familiar ou genética, associada ou não a erro inato do metabolismo, viral e/ou imunológica, alcoólica/tóxica ou associada com doenças cardiovasculares reconhecidas, nas quais o grau de disfunção miocárdica não pode ser explicado pelas condições anormais de carga ou pela extensão da lesão isquêmica3. A histologia não é específica. A apresentação é geralmente por insuficiência cardíaca, sendo habitualmente progressiva. Arritmias, tromboembolismo e morte súbita são comuns e podem ocorrer em qualquer estágio da doença4-6.

A CMDI no grupo pediátrico contribui com expressivo número de atendimentos e internações por insuficiência cardíaca não associada a cardiopatias congênitas, sendo que, abaixo dos 2 anos de idade, é responsável por até 29% dos atendimentos7. Apresenta alta taxa de mortalidade, sendo relatadas, na literatura, taxas variando de 16%8 em 10 anos, até taxas elevadas como 49%9, 66%10 e mesmo 80%11 em 5 anos.

A desnutrição é uma grave complicação de doenças crônicas, incluindo câncer, síndrome de imunodeficiência adquirida e insuficiência cardíaca crônica. Há longo tempo, remontando à época de Hipócrates (460-370 AC)12, sabe-se que a perda de peso, a fraqueza e a pouca resistência aos exercícios, acompanhada de atrofia muscular, faz parte do quadro de insuficiência cardíaca. Recentemente demonstramos que a desnutrição é marcadora independente de óbito nas crianças e adolescentes portadores de CMDI13.

A L-carnitina é um composto amônio quaternário, que facilita o transporte de ácidos graxos de cadeia longa para dentro da mitocôndria. Na mitocôndria, os ácidos graxos entram no ciclo da beta-oxidação e são convertidos em acetil coenzima A, para posterior entrada no ciclo de Krebs e na cadeia respiratória com produção de energia14. Na cardiomiopatia dilatada associada a erros metabólicos, como nos defeitos da beta-oxidação e nas doenças mitocondriais, ocorre acúmulo de ácidos orgânicos intermediários. A L-carnitina conjuga-se a esses ácidos, removendo-os da mitocôndria e eliminando-os pela urina. O tratamento da cardiomiopatia dilatada secundária aos defeitos da beta-oxidação tem, como pedra angular, a suplementação de L-carnitina15.

Considerando-se o exposto, é presumível que a reposição de L-carnitina como coadjuvante no tratamento dos pacientes portadores de CMDI não associada aos defeitos da beta-oxidação poderia melhorar o desempenho energético/metabólico dos cardiomiócitos remanescentes e das células musculares esqueléticas. Tal efeito poderia retardar e mesmo reverter o quadro de caquexia, tão comum nos pacientes portadores de insuficiência cardíaca grave.

O objetivo deste trabalho é analisar a repercussão nos parâmetros nutricionais, da introdução de L-carnitina como coadjuvante no tratamento de crianças e adolescentes portadoras de CMDI, além de analisar os efeitos da L-carnitina na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e na massa do ventrículo esquerdo/superfície corporal, avaliados pelo ecocardiograma 2D.

Casuística e métodos

Estudo prospectivo aberto, englobando 51 crianças (1999 a 2004) portadoras de CMDI, realizado no Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras. Foram critérios de inclusão a presença de insuficiência cardíaca, associada à presença de cardiomegalia na telerradiografia de tórax e/ou dilatação do ventrículo esquerdo com redução da contratilidade visualizada ao ecocardiograma. Foram excluídos os pacientes com cardiopatias congênitas, origem anômala das artérias coronárias, cardiomiopatia familiar, erro inato do metabolismo, doença de Kawasaki, cardiomiopatia arritmogênica ventricular, lesão isquêmica por asfixia neonatal ou após ressuscitação cardiorrespiratória, uso de droga antineoplásica, arritmias primárias, defeitos orovalvares congênitos ou por doença reumática, doenças neuromusculares, hipertensão arterial, septicemia, infecção pelo HIV, doença de Chagas e difteria.

Entre os 51 pacientes, foram selecionados, de forma aleatória, 11 pacientes para receber L-carnitina e comparados com 40 pacientes que não receberam a medicação, pareados para sexo, idade e classe funcional (NYHA) na apresentação. Foi administrada L-carnitina oral na dose de 100 mg/kg/dia, além do tratamento padrão para insuficiência cardíaca (digoxina, furosemida, espironolactona, captopril e aspirina). Os pacientes receberam orientação nutricional pelo Serviço de Nutrição no início do acompanhamento e a cada 3 meses, adequando a alimentação à idade. Foram realizadas, ao longo de 39 meses de evolução, 118 pesagens no grupo L-carnitina e 264 pesagens no grupo controle. Utilizando-se o módulo EPINUT 2.0 – anthropometry do programa Epi-Info 6.04c do CDC (Centers for Disease Control and Prevention), foram calculados o percentil de peso e o desvio padrão (DP) (índice z) para a idade e o sexo dos pacientes. Como critério diagnóstico de desnutrição, foi considerado o peso abaixo do segundo DP (ou z < -2) ou abaixo do quinto percentil. Além da pesagem, foram realizados ecocardiogramas seriados no acompanhamento dos pacientes. Foram medidas a FEVE e a massa do ventrículo esquerdo/superfície corporal (massa VE/SC). Ao longo do período de observação, foram realizados 209 ecocardiogramas, sendo 65 no grupo L-carnitina e 144 nos controles.

A análise estatística foi realizada através do programa Epi-Info 6.04 do CDC e do programa Statistica 6.0 da Statsoft Inc. Os dados dicotômicos foram avaliados pelo X² (qui-quadrado) e, quando aplicado, foi calculado o intervalo de confiança de 95% (IC95%). Os dados descritivos foram expressos em média±DP e faixa de valores, sendo analisados pelo teste t de Student. Variáveis contínuas dependentes do tempo foram avaliadas pela análise de variância (ANOVA) para dados não-balanceados de medidas repetidas, sendo agrupados (L-carnitina versus controle) pelo tempo decorrido de evolução. A análise de uma variável contínua única ao longo do tempo foi realizada pela one way ANOVA. A correlação entre variáveis contínuas foi realizada pelo método de Pearson. Foram utilizados alfa = 0,05 e beta = 0,80.

Aspectos éticos: foi obtida autorização da Comissão de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras e da Universidade do Estado do Rio de Janeiro para a realização deste estudo.

Resultados

No grupo L-carnitina, a idade média foi de 3,82 anos (0,3 a 15,4), sendo 72,7% (IC95% = 39,3-92,7%) (p = 0,033) menores de 2 anos e do sexo feminino e 45,4% (IC95% = 18,1-75,4%) (p = 0,67) brancas. A maioria dos pacientes (90,9%; IC95% = 57,1-99,5%) era grave, classe funcional III e IV (p = 0,001), não tendo ocorrido óbitos no período. Não houve diferença (controle versus L-carnitina) no percentil de peso inicial (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) e no índice z (-0,68±1,05 versus -1,16±0,89) (p = 0,24). O tempo médio de evolução antes do início da L-carnitina foi de 8,6±5,7 meses. Após a introdução da L-carnitina, a ANOVA demonstrou aumento progressivo do percentil de peso (38,7±10,9 para 73,9±21,2) e no índice z (-0,23±0,46 para 0,68±0,80), com significância estatística em relação aos controles: percentil de peso (p = 0,026) e índice z de peso (p = 0,033) (Figuras 1 e 2). Entretanto, no grupo controle, a one way ANOVA não demonstrou significância para o percentil de peso (31,2±8,9 para 35,3±25,0) (p = 0,54) e o índice z (-0,68±0,41 para -0,72±1,16) (p = 0,52). Houve correlação positiva no grupo L-carnitina para o percentil de peso (r = 0,43 – p < 0,001) e o índice z (r = 0,44 – p < 0,001), porém não foi observada correlação no grupo controle para o percentil (r = 0,09 – p = 0,25) ou o índice z (r = 0,11 – p = 0,15).

O ecocardiograma na apresentação não demonstrou diferença significativa (controle versus L-carnitina) na FEVE (54,9%±3,8 versus 49,3%±6,6) (p = 0,19), porém a massa ventrículo esquerdo/superfície corporal (VE/SC) foi superior no grupo que iria receber L-carnitina, em relação aos controles (169,12 g/m2±26,24 versus 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), revelando uma cardiomegalia mais pronunciada na apresentação neste grupo. Após a introdução da L-carnitina, a ANOVA demonstrou aumento progressivo da FEVE (48,3±7 para 67,2±7) (p = 0,044), revelando uma melhora no desempenho cardíaco (Figura 3). No grupo L-carnitina, a massa do VE reduziu-se (164,29g/m2±28,14 para 110,88g/m2±28,88), porém essa redução não alcançou significância estatística (p = 0,089), em relação ao grupo controle (Figura 4).

Discussão

A contratilidade miocárdica depende primariamente do metabolismo lipídico na mitocôndria para fornecer energia (ATP), sendo menos importante, como fontes de energia, a glicose e o lactato. A oxidação dos ácidos graxos é um processo complexo, envolvendo 20 etapas e 18 enzimas. As principais etapas incluem a entrada dos ácidos graxos na mitocôndria, o ciclo da carnitina, a beta-oxidação, o ciclo de Krebs e a fosforização do ATP15.

A L-carnitina possui ações de cardioproteção perante a hipóxia e o estresse oxidativo em várias doenças cardíacas. O seu uso foi benéfico na recuperação de pacientes adultos com infarto do miocárdio, angina e insuficiência cardíaca congestiva. Rizos demonstrou uma melhor curva de sobrevida em 3 anos nos pacientes adultos portadores de cardiomiopatia dilatada que receberam suplementação de L-carnitina (2 g/dia), em relação ao grupo controle16. Esse autor afirma que a L-carnitina possui potencial no tratamento a longo prazo da cardiomiopatia dilatada. Na insuficiência cardíaca moderada a grave, ela aumenta a tolerância aos exercícios17.

O controle da insuficiência cardíaca com a medicação convencional (digoxina, furosemida, espironolactona e captopril) permite a melhor absorção dos alimentos por redução do edema das alças intestinais, o melhor aproveitamento energético e a melhora da perfusão tecidual. Em decorrência desses fatores, ocorre recuperação nutricional com retorno da média do peso para próximo ao percentil 50 e do índice z para próximo de 0, como observado nas Figuras 1 e 2. Tendo em mente os efeitos benéficos desses medicamentos na recuperação nutricional pelo controle da insuficiência cardíaca, aguardou-se, em média, 9 meses para a introdução da L-carnitina. Nas Figuras 1 e 2, o momento da introdução da L-carnitina é considerado o tempo de evolução 0 nas abscissas. Houve um ganho adicional do peso médio para próximo ao percentil 75 e do índice z para próximo a 0,70 no grupo L-carnitina, não tendo havido mudanças na medicação cardiovascular. Esse ganho adicional não ocorreu no grupo controle, sugerindo ser efeito benéfico da L-carnitina.

O ganho adicional do peso no grupo L-carnitina poderia ser decorrente do ganho da massa muscular ou apenas do tecido adiposo. Apesar de não ser o objetivo deste trabalho, a medida da prega cutânea tricipital e abdominal foi realizada e não sugeriu obesidade decorrente da introdução da L-carnitina. O ganho de peso deveu-se, primariamente, ao aumento da massa muscular, o que aumenta a capacidade aos exercícios18.

A L-carnitina mostrou-se benéfica nos parâmetros ecocardiográficos, com aumento da FEVE e potencial redução da massa ventricular esquerda. Como na fisiopatologia da CMDI não há regeneração dos cardiomiócitos, o aumento da fração de ejeção provavelmente deve-se ao melhor desempenho energético/metabólico dos cardiomiócitos remanescentes, com maior geração de força muscular por unidade contráctil. A redução da massa do ventrículo esquerdo/superfície corporal reflete a menor hipertrofia ventricular esquerda, que deixou de ser necessária para compensar o déficit contráctil19.

Não devemos esquecer que a cardiomiopatia decorrente de erro inato do metabolismo não se apresenta apenas na forma dilatada, sendo possível na forma hipertrófica familiar, como demonstra o relato de Lev et al.20. Entretanto, a cardiomiopatia hipertrófica cursa com estado nutricional adequado. A literatura não apresenta referências do uso de L-carnitina no tratamento da forma hipertrófica não associada a erro inato do metabolismo.

O presente estudo sugere que a suplementação com L-carnitina pode auxiliar na recuperação nutricional, facilitando a reversão do quadro de caquexia comum na insuficiência cardíaca. Essa suplementação deve ser iniciada precocemente, após coleta de material para o diagnóstico de erro inato do metabolismo, já que, em algumas formas de erro inato do metabolismo, a suplementação com L-carnitina não se mostra benéfica21. A introdução da L-carnitina no início do tratamento da cardiomiopatia dilatada no grupo pediátrico, após excluir as formas de erro inato do metabolismo nas quais a suplementação com L-carnitina não se mostra benéfica, tem o potencial de acelerar a recuperação do estado nutricional e ajudar a prevenir ou reverter a caquexia, a qual todo o paciente com insuficiência cardíaca pode desenvolver.

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