Modalidades de Tratamento actuais e futuras da Doença Associada ao Clostridium difficile

Tratamento da Doença Associada ao CDAD

Tratamento da Doença Associada ao CDAD envolve frequentemente a cessação da incitação ao antibiótico, C. A terapia antibiótica difficile, normalização do eletrólito, reposição de fluidos e prevenção do agente antimotilidade (devido ao potencial de aumento dos danos associados à toxina devido ao aumento do tempo de exposição à toxina). Os regimes de tratamento também podem incluir probióticos, sequestrantes de ácido biliar (por exemplo, colestiramina) e, em casos limitados, imunoglobulina intravenosa (IVIG). Raramente, a colite pseudomembranosa, uma complicação grave do CDAD, deve ser tratada através de intervenção cirúrgica.

As diretrizes de tratamento do CDAD foram desenvolvidas e são endossadas pela Society for Healthcare Epidemiology of America, American College of Gastroenterology (ACG) e American Society of Health-System Pharmacists. A Sociedade de Doenças Infecciosas da América desenvolveu e endossa diretrizes para o tratamento de diarréia infecciosa. Em geral, as diretrizes para o tratamento do CDAD endossam o fornecimento de terapia de apoio, incluindo reidratação para doenças leves e retirada do agente causador suspeito, antibióticos prováveis e agentes que contribuem para a diarréia, se possível. O tratamento empírico com metronidazol foi endossado pelo ACG em pacientes gravemente doentes até que o diagnóstico de CDAD possa ser confirmado. O metronidazol oral é recomendado como tratamento de primeira linha, com regimes recomendados de 500 mg por via oral três vezes ao dia ou 250 mg por via oral quatro vezes ao dia durante 10 dias. A vancomicina oral durante 10 dias é recomendada para casos mais graves de CDAD, em caso de falha no tratamento com metronidazol, ou quando o metronidazol não puder ser usado. Se possível, os antibióticos devem ser evitados durante dois meses após a resolução do CDAD. As primeiras recidivas devem ser tratadas com o mesmo agente utilizado para o primeiro tratamento com CDAD.

Antibióticos para o tratamento de CDAD são geralmente administrados por via oral, intravenosa ou retal. O metronidazol oral é eliminado principalmente através da urina, com 6-15% eliminados nas fezes. A vancomicina oral não é absorvida no tracto gastrointestinal e é eliminada sem alterações nas fezes. Uma exceção a isto pode ocorrer quando o cólon é perfurado devido ao CDAD avançado, onde a transferência para a corrente sanguínea pode ocorrer.

Oral metronidazole e vancomicina foram comparados para determinar se um agente é mais eficaz do que o outro. Um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado comparou o metronidazol 250 mg por via oral quatro vezes ao dia com vancomicina 500 mg por via oral quatro vezes ao dia, cada um para cursos de 10 dias. Menos falhas de tratamento ocorreram com o uso da vancomicina, mas a diferença não foi significativa. As taxas de recapse também foram semelhantes entre os grupos de tratamento. As diferenças de custo devem ser consideradas na escolha entre vancomicina e metronidazol. Como as cápsulas de vancomicina são significativamente mais caras que uma suspensão de vancomicina composta por vancomicina i.v. e como poucas farmácias ambulatórias compõem soluções orais de vancomicina, a vancomicina pode não ser uma opção para alguns pacientes ambulatoriais.

Embora vários estudos tenham demonstrado respostas semelhantes e taxas de recidivas com vancomicina e metronidazol, a diferença na duração dos sintomas com cada agente é significativa. Ao comparar 58 pacientes randomizados para receber vancomicina ou metronidazol, aqueles tratados com vancomicina tiveram uma duração dos sintomas menor do que aqueles tratados com metronidazol (3 dias versus 4,6 dias, p < 0,01). Pepin et al. constataram que pacientes com CDAD tratados inicialmente com metronidazol tinham um risco 79% maior de complicações do que aqueles tratados inicialmente com vancomicina (p = 0,02). A falha no tratamento com metronidazol deve ser identificada precocemente para limitar as complicações associadas à terapia de troca. Os clínicos devem avaliar cuidadosamente os pacientes porque a não resposta à terapia inicial com metronidazol pode não ser devida à resistência aos antibióticos, mas pode ser devida a outras doenças subjacentes que levam à diarréia, desequilíbrio osmótico e não aderência do paciente.

Vários regimes orais de vancomicina têm sido usados para tratar a CDAD. Comparações têm sido feitas entre as dosagens de vancomicina e as eficiências relativas. Quarenta e seis pacientes hospitalizados com condições de saúde complicadas subjacentes e CDAD foram randomizados para receber 125 ou 500 mg de vancomicina oral quatro vezes ao dia durante 10 dias. A resposta ao tratamento e a taxa de recidivas foram semelhantes entre os dois grupos, e ambos os regimes parecem ter sido bem tolerados. Como o regime de dosagem mais baixa parecia tão eficaz quanto o regime de dosagem mais alta, seria razoável que os pacientes iniciassem um regime de dosagem mais baixa para o tratamento CDAD, aumentando a dosagem se a gravidade da doença do paciente aumentasse.

CDAD recidiva ocorre em 10-25% dos pacientes. Em um estudo, pacientes com uma ou mais recidivas tiveram uma chance de 65% de outra recidiva. McFarland et al. examinaram vários regimes envolvendo vancomicina oral e metronidazol, incluindo variação da intensidade da dose, dose afilada e dosagem de pulso para o tratamento das recidivas de CDAD. Os pacientes que receberam regimes de dose cónica ou pulsada de vancomicina 125 ou 500 mg a cada 2-3 dias durante aproximadamente três semanas tiveram significativamente menos recidivas (p = 0,01 e p = 0,02, respectivamente) do que os que receberam um regime de dose tradicional. O regime mais eficaz de afunilamento envolveu doses de vancomicina 500-mg/dia ou 1-g/dia e diminuiu para 125 mg/dia durante 19-25 dias. Alguns pacientes receberam uma combinação de regimes de pulso e afilamento, mas não foram analisados como um grupo separado. Estudos futuros com regimes mais padronizados podem ser úteis na determinação da estratégia mais eficaz de tratamento com vancomicina para pacientes com CDAD recorrente. Em teoria, a dosagem de vancomicina pulsátil deveria visar esporos de C. difficile recém germinados, o que poderia levar a uma diminuição da taxa de recorrência de CDAD.

Ácido fusídico, um antibiótico bacteriostático, inibe a translação do RNA ao interferir com a transferência de aminoácidos do RNAt para os ribossomos. O ácido fusídico foi diretamente comparado com o metronidazol em um ensaio randomizado, controlado e duplo-cego em pacientes com diarréia associada a C. difficile. Os resultados primários medidos incluíram cura clínica e depuração de toxinas; a recorrência clínica da diarréia associada a C. difficile foi o resultado secundário medido. As taxas de cura foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A porcentagem de pacientes com recorrência de diarréia também foi semelhante entre os grupos (27% com ácido fusídico contra 29% com metronidazol). Com base nesses resultados, parece que ácido fusídico e metronidazol são igualmente eficazes no tratamento da diarréia associada a C. difficile. Embora o ácido fusídico tenha sido usado como agente de tratamento no passado, a literatura recente não apóia seu uso devido aos relatos de resistência ao C. difficile.

Foi realizado um ensaio clínico prospectivo e randomizado comparando a eficácia da vancomicina oral e teicoplanina no tratamento da diarréia associada ao C. difficile. A teicoplanina é um complexo antibiótico de glicopeptídeos, semelhante à vancomicina, que interfere na síntese da parede celular, inibindo a polimerização dos peptídeos. Os pacientes receberam regimes de vancomicina 500 mg quatro vezes ao dia ou teicoplanina 100 mg duas vezes ao dia durante 10 dias. A cura clínica, recorrência e taxas de transporte assintomático não diferiram significativamente entre os grupos de tratamento.

Um outro ensaio clínico randomizado comparou ácido fusídico, teicoplanina, metronidazol e vancomicina em pacientes com diarréia associada a C. difficile. Os regimes de metronidazol e vancomicina foram de 500 mg três vezes ao dia durante 10 dias, e o regime de teicoplanina envolveu doses de 400 mg administradas duas vezes ao dia durante 10 dias após ter sido solubilizado no chá. O regime de ácido fusídico não foi descrito. As taxas de eficácia foram semelhantes entre os regimes. A teicoplanina foi clinicamente superior ao ácido fusídico na cura inicial (p = 0,042), persistência da citotoxina (p = 0,001), e taxas de reaparição (p = 0,001). A teicoplanina também foi superior ao metronidazol na taxa de persistência da citotoxina (p = 0,031). As taxas de cura clínica não diferiram significativamente entre os regimes de metronidazol, teicoplanina e vancomicina, sugerindo que essas terapias são igualmente eficazes no tratamento da diarréia associada a C. difficile. No entanto, outros ensaios encontraram taxas de resistência aumentadas com a teicoplanina.

Cholestyramine e colestipol, resinas de troca de ânions frequentemente usadas para tratar a hipercolesterolemia, são consideradas para ligar a toxina B e são usadas como opções de tratamento adjuvantes para pacientes com CDAD. Contudo, podem ocorrer interacções medicamentosas significativas com o seu uso, incluindo a ligação e possível inactivação da vancomicina. Em um estudo, 12 pacientes com colite pseudomembranosa associada a antibióticos receberam colite colestiramina. A diarréia foi resolvida após um período médio de 2,1 dias. Os pesquisadores recomendaram que o tratamento fosse continuado por mais 5 dias após a resolução da diarréia para prevenir a recidiva. Em outro estudo, 11 pacientes com recorrência de CDAD receberam vancomicina e colestiramina. Todos os pacientes responderam ao tratamento e estavam assintomáticos no acompanhamento seis semanas depois. Não se sabe se isto foi devido aos dois agentes ou simplesmente devido à sensibilidade da estirpe à vancomicina.

Um estudo duplo-cego comparando o cloridrato de vancomicina e colestipol para o tratamento de diarréia pós-operatória foi conduzido com 63 pacientes com infecção por C. difficile. Enquanto os pacientes responderam à terapia com vancomicina, pacientes que receberam monoterapia com colestipol não tiveram recorrência de diarréia ou erradicação de C. difficile.

Uma outra terapia alternativa com um mecanismo de ação semelhante ao da colestiramina é o tolevamer, um polímero aniônico solúvel de alto peso molecular que liga as toxinas A e B. Num ensaio clínico aleatório e controlado, a eficácia das dosagens escalonadas de tolevamer (1 g três vezes por dia ou 2 g três vezes por dia durante 14 dias) foi comparada com a vancomicina 125 mg quatro vezes por dia durante 10 dias para o tratamento da CDAD. O tolevamer 6 g diários teve um tempo médio menor e uma maior percentagem de pacientes com resolução de diarreia em comparação com 3 g diários (4,0 dias e 2,57% versus 2,5 dias e 83%, respectivamente). Entretanto, o tratamento com vancomicina teve o menor tempo mediano e maior taxa de resolução de diarréia (2,0 dias e 91%). A terapia combinada com resina separada no tempo e vancomicina é frequentemente utilizada e pode ter efeitos aditivos na resolução de CDAD e na eliminação de toxinas.

Nisina, um peptídeo policíclico inibitório atualmente usado como conservante alimentar, está sendo investigado como um agente potencial para o tratamento com CDAD. Apresenta significativa atividade in vitro contra C. difficile e possui cinética bacteriocida comparável à vancomicina. Também foi demonstrado que previne a germinação de esporos de Clostridium botulinum, o que se revelaria clinicamente útil se essa actividade fosse também demonstrada contra os esporos de C. difficile, um importante contribuinte para a recidiva clínica.

Vancomicina intracolónica. Pacientes com CDAD grave foram tratados com sucesso com preparações intracolônicas de vancomicina. A vancomicina intracolónica é frequentemente combinada com metronidazol ou i.v. metronidazol ou vancomicina oral. O uso de vários regimes de dosagem de vancomicina intracolônica tem sido relatado.

Um homem de 80 anos que desenvolveu febre, leucocitose, diarréia e cólicas abdominais após receber imipenem, ceftazidima e ciprofloxacina no pós-operatório recebeu uma dose intracolônica de bolo de vancomicina 2 g, seguido de doses intracolônicas de 100 mg a cada seis horas e uma dose intracolônica adicional de 100 mg após cada fezes aquosas, combinado com 125 mg de vancomicina oral quatro vezes ao dia durante 14 dias. Este paciente experimentou uma melhoria significativa com a terapia combinada. No entanto, um risco significativo pode estar associado com a administração de drogas intracolônicas, como perfuração de locais inflamados devido à introdução de cateteres no cólon.

Outro regime intracolônico proposto envolve a administração de vancomicina 2 g a cada 24 horas após o ajuste para função renal. Foram utilizadas doses individuais de 500 mg em 1 L de injeção de cloreto de sódio a 0,9% como enemas de retenção usando um cateter balão. Os pacientes também podem receber infusões de cólon após as colostomias. Injeções transabdominais de vancomicina também têm sido usadas para tratar a colite pseudomembranosa.

Utilização combinada de i.v. e vancomicina intracolónica também tem sido documentada. Em um relato de caso, um paciente recebeu 1 g de vancomicina i.v. seguido de enemas 1-g/L a cada seis horas. Os sintomas foram resolvidos após 2 dias de tratamento, e a colite melhorou após 7 dias de tratamento. A resolução completa do CDAD foi observada após 12 dias de terapia. Em teoria, porém, a vancomicina i.v. é primeiramente liberada pelos rins. Embora a vancomicina esteja presente no intestino, não se sabe se ela é suficiente para tratar a CDAD de forma eficaz.

Nitazoxanida. O FDA atribuiu o estatuto de investigação de nitazoxanida para o tratamento de doenças diarreicas em pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida devido à sua actividade demonstrada contra C. difficile in vivo e in vitro. McVay e Rolfe compararam a concentração inibitória mínima (MIC) de nitazoxanida, vancomicina e metronidazol contra os isolados de 15 C. difficile. As MIC in vitro foram semelhantes para todos os agentes; no entanto, a MIC de nitazoxanida contra isolados no conteúdo cecal do hamster foi significativamente aumentada. Esta diferença na MIC não parece alterar a actividade do nitazoxanida em hamsters desafiados com C. difficile após cecites induzidas por clindamicina. A administração de nitazoxanida após o desafio impediu o início rápido da doença durante o período de tratamento. O tempo de recidiva foi menor com nitazoxanida e maior com vancomicina.

Desde que alguns ensaios relataram falhas no tratamento com metronidazol, foi realizado um ensaio de rótulo aberto com nitazoxanida 500 mg duas vezes por dia com 35 doentes com CDAD que não responderam ao tratamento com metronidazol. Um total de 26 pacientes inicialmente responderam ao tratamento, 7 dos quais tiveram recidiva de CDAD.

Rifaximin. Rifaximina, um derivado da rifamicina pouco absorvido indicado para a diarreia do viajante causada pela Escherichia coli, foi administrado a oito mulheres que tiveram pelo menos quatro episódios de CDAD após o último curso de tratamento com vancomicina, mas antes da recorrência dos sintomas. As pacientes receberam rifaximina 400-800 mg diariamente em duas ou três doses divididas durante duas semanas. Sete dos oito pacientes não tiveram recidivas adicionais para períodos de seguimento que variaram de 51 a 431 dias. A oitava paciente recebeu um segundo curso de rifaximina e, embora sua cultura de fezes tenha sido positiva para C. difficile com MIC alta, ela não relatou mais episódios de diarréia no acompanhamento.

IVIG. Outra opção de tratamento que necessita de mais exames é o IVIG. Embora haja evidências questionáveis de que existe imunidade contra a infecção por C. difficile, parece haver uma associação entre uma resposta sistêmica à presença da toxina A e o desenvolvimento de CDAD. Numa comparação dos doentes colonizados com C. difficile, os doentes que permaneceram assintomáticos tiveram aumentos significativamente maiores na imunoglobulina (Ig) G sérica antitoxina A do que os que desenvolveram CDAD (p < 0,001). Portanto, o aumento dos níveis de antitoxina A IgG pode resultar no aumento do transporte assintomático de C. difficile e na diminuição da progressão para CDAD, embora o mecanismo que leva aos diferentes cursos patológicos seja desconhecido.

FDA não aprovou o uso de IVIG para o tratamento com CDAD. A maioria dos dados que suportam o seu uso estão limitados a ensaios não controlados e relatos de casos. Uma análise retrospectiva de pacientes com CDAD grave que eram elegíveis para receber IVIG foi realizada na qual 18 pacientes receberam uma única dose de 200-300-mg/kg de IVIG em combinação com metronidazol i.v. com ou sem vancomicina oralmente ou retalmente. Os casos foram combinados com terapia padrão que consistia em metronidazol i.v. ou vancomicina oral ou ambos os medicamentos. Não houve diferenças significativas entre os pacientes que receberam IVIG com terapia padrão e os que receberam terapia padrão sozinhos. Não se sabe se isto se deveu ao tamanho reduzido da amostra (18 pacientes casuísticos) ou se um tratamento IVIG diferente teria afectado a terapia.

Um outro estudo seguiu 5 pacientes com infecção C. difficile prolongada ou recorrente, seleccionados para receber tratamento com uma dose média de IVIG de 400 mg/kg. Dois pacientes receberam uma dose, dois receberam duas doses, e um paciente recebeu um total de seis doses. Todos os pacientes tinham recebido previamente tratamento com metronidazol e vancomicina (tempo médio de tratamento, 17 e 14 dias, respectivamente). Dois pacientes também receberam tratamentos alternativos, um com rifampicina e outro com culturas probióticas de Saccharomyces boulardii. C. difficile infecção foi erradicada em 3 dos pacientes em 11 dias após o tratamento. O quarto paciente sofreu uma infecção recorrente seis semanas após o tratamento. O quinto paciente (que recebeu seis doses) morreu como resultado de infecção intratável.

Em outro estudo, 14 pacientes com CDAD recorrente, refratário ou secundário à imunossupressão receberam 150-400 mg/kg IVIG seguido por metronidazol ou vancomicina. Dos 14 pacientes, 6 tiveram resolução CDAD, 4 tiveram recidiva e os outros 4 morreram devido a várias causas. A resposta ao IVIG foi relativamente lenta, tomando 7-13 dias nos 6 pacientes com resolução de CDAD.

Em relatos de casos separados, 2 pacientes com colite pseudomembranosa grave e falha no tratamento com metronidazol receberam 200-300-mg/kg de IVIG. Ambos os pacientes exibiram resposta terapêutica completa. O rastreio das preparações de imunoglobulina para a presença de anticorpos para as toxinas A e B foi positivo. Isto sugere que os doentes com CDAD mais grave podem não ter quantidades suficientes de anticorpos endógenos para as toxinas C. difficile e que a suplementação destes anticorpos pode influenciar as taxas de cura. Estudos adicionais, com maior poder e mais padronização do regime de tratamento, são necessários para avaliar completamente esta opção de tratamento.

Probióticos. Os probióticos são microorganismos vivos tomados oralmente que podem afetar a composição da flora hospedeira. Acredita-se que eles são capazes de colonizar o cólon e superar patógenos, evitando assim doenças infecciosas intestinais e CDAD. Os probióticos têm sido usados como uma tentativa de diminuir a taxa de diarréia associada a antibióticos. Algumas espécies de Lactobacillus que compreendem parcialmente a flora intestinal normal, Lactobacillus paracasei e Lactobacillus plantarum, têm demonstrado actividade in vitro contra estirpes de C. difficile. Um pequeno ensaio duplo-cego, controlado por placebo, analisou a capacidade do L. plantarum 299v de tratar CDAD recorrentes. Cada paciente recebeu metronidazol além de placebo ou um probiótico. Um número maior de pacientes que receberam L. plantarum com metronidazol apresentou sintomas recorrentes do que aqueles que receberam metronidazol com placebo. Outros ensaios foram realizados medindo os efeitos da espécie Lactobacillus no CDAD e na diarreia induzida por antibióticos e encontraram resultados mistos. Se o seu uso proporciona algum benefício é desconhecido.

As culturas probióticas de S. boulardii foram estudadas para o tratamento do CDAD inicial e recorrente. Embora o mecanismo de ação seja desconhecido, os mecanismos propostos incluem a produção de uma protease de S. boulardii que catalisa a inativação do receptor da toxina A. Em um estudo controlado aleatorizado de 151 pacientes, 73 receberam administração de S. boulardii duas vezes ao dia e 78 receberam placebo. A taxa de desenvolvimento de diarréia nos dois grupos foi de 1,4% e 9%, repectivamente (p < 0,05). Das amostras de fezes coletadas de cada paciente com diarréia, duas amostras do grupo placebo foram positivas para C. difficile.

Em outro estudo, as concentrações de levedura nas amostras de fezes foram medidas em pacientes que receberam 500 mg de cápsulas de S. boulardii oral duas vezes ao dia durante quatro semanas e foram feitas comparações entre pacientes com e sem recidivas. Os pacientes com recidivas tiveram uma unidade formadora de colônia média inferior por grama (UFC/g) de concentração de fezes em comparação com pacientes sem recidivas (2,5 × 104 UFC/g versus 1 × 106 UFC/g, p = 0,02). Deve-se notar, entretanto, que as amostras coletadas foram simplesmente uma amostragem e não uma coleta total de fezes, o que poderia ter resultado em diferentes contagens de UFC.

Outros ensaios não suportam o uso de probióticos Saccharomyces. Um ensaio foi realizado em pacientes com mais de 65 anos de idade recebendo antibióticos enquanto no hospital e pacientes randomizados para receber probióticos da espécie Saccharomyces ou placebo durante a duração da terapia antibiótica. Não houve diferença em nenhum dos parâmetros medidos, incluindo o número de pacientes que experimentaram fezes aquosas e a presença de toxinas C. difficile.

De relatórios que detalhavam terapias combinadas, o único estudo de nota foi um ensaio clínico aleatório, controlado por placebo, no qual os pacientes receberam tratamento com metronidazol ou vancomicina e placebo ou 1 g de probiótico Saccharomyces diariamente durante quatro semanas. Embora não tenha havido diferença significativa entre os grupos de tratamento em pacientes com CDAD inicial, isto pode ter sido devido a um erro do tipo 2. Entretanto, dos 60 pacientes com CDAD recorrente, um número significativamente menor de pacientes que receberam Saccharomyces probióticos não respondeu ao tratamento em comparação com os que receberam placebo (p < 0,04). Novamente, uma análise de risco-benefício deve ser realizada antes de instituir terapias probióticas devido à sua duvidosa eficácia e ao risco de fungos associados aos probióticos das espécies Saccharomyces demonstrados nos relatos de casos.

Embora os relatos de casos tenham associado os probióticos das espécies Saccharomyces com fungemias, somente uma vez se demonstrou que as fungemias por tipagem molecular são idênticas ao organismo probiótico de origem. Uma análise retrospectiva realizada na França analisou os organismos causadores de fungemia para determinar se eles eram idênticos aos isolados do cultivo. Dos 437 casos, a Saccharomyces foi a quinta causa mais comum, sendo responsável por 16 casos. Das 13 cepas disponíveis para análise molecular, 12 foram identificadas como S. boulardii e atribuídas ao uso probiótico. Este resultado deve ser considerado antes da administração de S. boulardii probiótica.

Oligofrutose é metabolizada por bifidobactérias fecais, que colonizam o cólon e competem com bactérias patogênicas. Resultados mistos têm sido obtidos com regimes de tratamento com oligofrutose. Lewis et al. randomizaram 435 pacientes com mais de 65 anos sendo tratados com antibióticos de amplo espectro para receber placebo ou oligofrutose. Os pacientes que receberam oligofrutose tiveram concentrações fecais bifidobacterianas mais elevadas do que os que receberam placebo (p < 0,001). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento na freqüência de diarréia, taxas de infecção por C. difficile e tempo de hospitalização.

Outro estudo de Lewis et al. examinou 142 pacientes infectados com C. difficile e recebendo tratamento antibiótico. Estes pacientes foram designados aleatoriamente para receber oligofrutose ou placebo durante 30 dias. Trinta dos pacientes desenvolveram novamente diarréia, uma mediana de 18 dias após a interrupção do tratamento. A recidiva foi mais comum nos pacientes que receberam placebo do que nos que receberam oligofrutose (34,3% versus 8,3%, p < 0,001). Em geral, a eficácia da oligofrutose é questionável, mas pode ser utilizada nos casos em que os clínicos a considerem terapêutica adequada, já que o risco associado a esta terapia é baixo.

Outros probióticos estudados para o tratamento do CDAD e suas recidivas produzem resultados mistos. Sua utilidade terapêutica, portanto, é, na melhor das hipóteses, questionável. Uma meta-análise recente reviu estudos nos quais a prevenção ou tratamento do CDAD foi o resultado medido. Os dados gerais tinham baixa potência e não forneciam provas confiáveis de que os probióticos pudessem prevenir o CDAD. Devem ser feitos ensaios mais potentes e controlados para demonstrar a eficácia da prevenção para que os probióticos sejam recomendados.