Jevtana

Avisos

Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”

PRECAUÇÕES

Supressão da medula óssea

JEVTANA está contra-indicada em pacientes com neutrófilos ≤1,500/mm3 . Monitorizar de perto os doentes com hemoglobina <10 g/dL.

A supressão da medula óssea manifestada como neutropenia, anemia, trombocitopenia e/ou pancitopenia pode ocorrer. Mortes neutropenicas foram relatadas.

Em um estudo randomizado (TROPIC) em pacientes previamente tratados com câncer de próstata resistente à castração metastática, cinco pacientes (1,3%) morreram de infecção (sepse ou choque séptico). Todos tinham neutropenia grau 4 e um tinha neutropenia febril. Um paciente adicional morreu devido a neutropenia sem uma infecção documentada. Vinte e dois (6%) pacientes interromperam o tratamento com JEVTANA devido a neutropenia, neutropenia febril, infecção ou sepse. A reação adversa mais comum que levou à interrupção do tratamento no grupo JEVTANA foi a neutropenia (2%). A neutropenia de grau 3-4 foi observada em 82% dos pacientes tratados com JEVTANA no estudo randomizado.

Num estudo randomizado (PROSELICA) comparando duas doses de JEVTANA em câncer de próstata resistente à castração metastática previamente tratado, 8 pacientes (1%) no braço de 20 mg/m2 e 15 pacientes (3%) no braço de 25 mg/m2 morreram de infecção; destes, 4 mortes no braço de 20 mg/m2 e 8 mortes no braço de 25 mg/m2 ocorreram nos primeiros 30 dias de tratamento.

Menos pacientes que receberam JEVTANA 20 mg/m2 foram relatados como tendo reacções adversas infecciosas. Foram observadas infecções de grau 1-4 em 160 pacientes (28%) no braço de 20 mg/m2 e 227 pacientes (38%) no braço de 25 mg/m2. As infecções de grau 3-4 foram experimentadas por 57 pacientes (10%) no braço de 20 mg/m2 e 120 pacientes (20%) no braço de 25 mg/m2. A não-inferioridade para a sobrevida global foi demonstrada entre esses dois braços .

Baseado nas diretrizes para o uso de G-CSF e no perfil de reações adversas da JEVTANA, a profilaxia primária com G-CSF é recomendada em pacientes com características clínicas de alto risco (pacientes mais velhos, mau desempenho, episódios anteriores de neutropenia febril, extensas portas de radiação prévia, mau estado nutricional ou outras comorbidades graves) que os predispõem ao aumento das complicações da neutropenia prolongada. A eficácia da profilaxia primária com G-CSF em pacientes que recebem JEVTANA não foi estudada. O uso terapêutico do G-CSF e da profilaxia secundária deve ser considerado em todos os pacientes com risco aumentado de complicações de neutropenia.

O monitoramento da contagem sanguínea completa é essencial em uma base semanal durante o ciclo 1 e antes de cada ciclo de tratamento depois disso, para que a dose possa ser ajustada, se necessário.

Toxicidades Incrementadas em Pacientes Idosos

Em um ensaio aleatório (TROPIC), 2% dos pacientes (3/131) <65 anos de idade e 6% (15/240) ≥65 anos de idade morreram de outras causas além da progressão da doença dentro de 30 dias após a última dose de JEVTANA. Os pacientes ≥65 anos de idade são mais propensos a experimentar certas reacções adversas, incluindo neutropenia e neutropenia febril. A incidência das seguintes reações adversas de grau 3-4 foi maior em pacientes ≥65 anos de idade em comparação com pacientes mais jovens; neutropenia (87% vs 74%), e neutropenia febril (8% vs 6%).

Em um ensaio clínico aleatório (PROSELICA) comparando duas doses de JEVTANA, mortes por infecção dentro de 30 dias do início de JEVTANA ocorreram em 0.7% (4/580) pacientes no braço de 20 mg/m2 e 1,3% (8/595) pacientes no braço de 25 mg/m2; todos estes pacientes foram >60 anos de idade.

Em PROSELICA, no braço de 20 mg/m2, 3% (5/178) dos pacientes <65 anos de idade e 2% (9/402) ≥65 anos de idade morreram por outras causas que não a progressão da doença nos 30 dias seguintes à última dose de JEVTANA. No braço de 25 mg/m2 , 2% (3/175) dos pacientes <65 anos de idade e 5% (20/420) ≥65 anos de idade morreram por outras causas que não a progressão da doença nos 30 dias seguintes à última dose de JEVTANA .

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em poucos minutos após o início da infusão de JEVTANA, portanto instalações e equipamentos para o tratamento de hipotensão e broncoespasmo devem estar disponíveis. Reações de hipersensibilidade severa podem ocorrer e podem incluir erupção generalizada/eritema, hipotensão e broncoespasmo.

Premedicar todos os pacientes antes do início da infusão de JEVTANA . Observar atentamente os pacientes para as reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e segunda infusão. Reacções de hipersensibilidade graves requerem a descontinuação imediata da infusão de JEVTANA e terapia apropriada. JEVTANA está contra-indicada em pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade grave ao cabazitaxel ou a outros medicamentos formulados com polissorbato 80 .

Reações adversas gastrointestinais

Nausea, vômitos e diarréia severa, às vezes, podem ocorrer. Mortes relacionadas a diarréia e desequilíbrio eletrolítico ocorreram nos ensaios clínicos aleatórios. Medidas intensivas podem ser necessárias para diarréia severa e desequilíbrio eletrolítico. A profilaxia antiemética é recomendada. Tratar pacientes com reidratação, antidiarréia ou medicamentos antieméticos, conforme necessário. O atraso no tratamento ou redução da dosagem pode ser necessário se os pacientes tiverem diarréia de grau ≥3 .

Hemorragia e perfuração gastrointestinal (GI), íleo, enterocolite, enterocolite neutropenica, incluindo resultado fatal, foram relatados em pacientes tratados com JEVTANA . O risco pode ser aumentado com neutropenia, idade, uso de esteróides, uso concomitante de AINEs, terapia antiplaquetária ou anticoagulante, e pacientes com história prévia de radioterapia pélvica, aderências, ulceração e sangramento gastrointestinal.

Dores e sensibilidade abdominal, febre, constipação persistente, diarréia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e tratados prontamente. O tratamento JEVTANA pode ser retardado ou interrompido.

A incidência de reações adversas gastrointestinais é maior nos pacientes que receberam radiação prévia. Em PROSELICA, a diarréia foi relatada em 41% (297/732) dos pacientes que receberam radiação prévia e em 27% (118/443) dos pacientes sem radiação prévia. Dos pacientes que haviam recebido radiação prévia, mais pacientes no braço de 25 mg/m2 relataram diarréia, em comparação aos pacientes no braço de 20 mg/m2.

Insuficiência renal

No ensaio clínico aleatório (TROPIC), a insuficiência renal de qualquer grau ocorreu em 4% dos pacientes sendo tratados com JEVTANA, incluindo quatro casos com resultado fatal. A maioria dos casos ocorreu em associação com sepse, desidratação ou uropatia obstrutiva. Algumas mortes devido à insuficiência renal não tiveram uma etiologia clara. Medidas apropriadas devem ser tomadas para identificar causas de insuficiência renal e tratar agressivamente.

Perturbações urinárias Incluindo cistite

Cistite, cistite por radiação e hematúria, incluindo a que requer hospitalização, foi relatada com JEVTANA em pacientes que receberam anteriormente radiação pélvica . Na PROSELICA, cistite e cistite por radiação foram relatadas em 1,2% e 1,5% dos pacientes que receberam radiação prévia, respectivamente. A hematúria foi relatada em 19,4% dos pacientes que receberam radiação prévia e em 14,4% dos pacientes que não receberam radiação prévia. A cistite por retirada de radiação pode ocorrer tardiamente no tratamento com JEVTANA. Monitorar pacientes que receberam anteriormente radiação pélvica para sinais e sintomas de cistite enquanto estavam na JEVTANA. Interromper ou descontinuar a JEVTANA em pacientes com cistite hemorrágica grave. Tratamento de suporte médico e/ou cirúrgico pode ser necessário para tratar cistite hemorrágica grave.

Perturbações respiratórias

Pneumonia/pneumonite intersticial, doença pulmonar intersticial e síndrome do desconforto respiratório agudo têm sido relatados e podem estar associados com desfecho fatal . Pacientes com doença pulmonar subjacente podem estar em maior risco para estes eventos. A síndrome do desconforto respiratório agudo pode ocorrer no cenário de infecção.

Interromper a JEVTANA se novos sintomas pulmonares ou agravamento dos mesmos se desenvolverem. Monitorar de perto, investigar prontamente e tratar adequadamente os pacientes que recebem JEVTANA. Considere a descontinuação. O benefício de retomar o tratamento com JEVTANA deve ser cuidadosamente avaliado.

Utilizar em pacientes com deficiência hepática

Cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado.

JEVTANA está contra-indicada em pacientes com deficiência hepática grave (bilirrubina total >3 × ULN) . A dose deve ser reduzida para pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total >1 a ≤1.5 × ULN ou AST >1.5 × ULN) e moderada (bilirrubina total >1.5 a ≤3.0 × ULN e qualquer AST), com base nos dados de tolerabilidade nesses pacientes . A administração de JEVTANA a pacientes com insuficiência hepática leve e moderada deve ser feita com cautela e monitoramento próximo da segurança.

Informação de Aconselhamento Paciente

Aconselhar o paciente a ler a rotulagem de pacientes aprovada pelo FDA (PATIENT INFORMATION).

Reações de hipersensibilidade

Educar os pacientes sobre o risco de hipersensibilidade potencial associado com JEVTANA. Confirmar os pacientes que não têm histórico de reações de hipersensibilidade grave ao cabazitaxel ou a outros medicamentos formulados com polissorbato 80. Instrua os pacientes a relatar imediatamente sinais de uma reação de hipersensibilidade .

Supressão da medula óssea

Informe os pacientes que JEVTANA diminui o hemograma, como glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos. Assim, é importante que seja feita uma avaliação periódica do seu hemograma para detectar o desenvolvimento de neutropenia, trombocitopenia, anemia e/ou pancitopenia. Instrua os pacientes a monitorar sua temperatura com freqüência e imediatamente informar qualquer ocorrência de febre ao seu provedor de saúde.

Toxicidade aumentada em pacientes idosos

Informe aos pacientes idosos que certos efeitos colaterais podem ser mais freqüentes ou graves .

Importância da Prednisona

Explique que é importante tomar a prednisona oral conforme prescrito. Instrua os pacientes a relatar se não estavam em conformidade com o regime de corticosteróides orais .

Infecções, Desidratação, Insuficiência Renal

Explicar aos pacientes que infecções graves e fatais, desidratação e insuficiência renal foram associadas à exposição ao cabazitaxel. Os pacientes devem relatar imediatamente febre, omissão ou diarréia significativa, diminuição do débito urinário e hematúria ao seu prestador de cuidados de saúde

Perturbações respiratórias

Explicar aos pacientes que pneumonia/pneumonite intersticial grave e fatal, doença pulmonar intersticial e síndrome do desconforto respiratório agudo ocorreram com JEVTANA. Instrua os pacientes a relatar imediatamente sintomas pulmonares novos ou piores aos seus profissionais de saúde .

Interações com Drogas

Informe os pacientes sobre o risco de interações medicamentosas e a importância de fornecer uma lista de medicamentos prescritos e não prescritos aos seus profissionais de saúde .

Toxicidade embrionária-fetal

Aconselhe os pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo feminino a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de injeção de cabazitaxel .

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Imparidade da Fertilidade

Não foram realizados estudos a longo prazo com animais para avaliar o potencial carcinogênico do cabazitaxel.

Cabazitaxel foi positivo para clastogênese no teste in vivo do micronúcleo, induzindo um aumento de micronúcleos em ratos nas doses ≥0,5 mg/kg. Cabazitaxel aumentou as aberrações numéricas com ou sem ativação metabólica em um teste in vitro em linfócitos humanos, embora nenhuma indução de aberrações estruturais tenha sido observada. O Cabazitaxel não induziu mutações no teste de mutação reversa bacteriana (Ames). Os achados positivos de genotoxicidade in vivo são consistentes com a atividade farmacológica do composto (inibição da despolimerização da tubulina).

Num estudo de fertilidade realizado em ratos fêmeas em doses de cabazitaxel de 0,05, 0,1, ou 0,2 mg/kg/dia não houve efeito da administração do medicamento no comportamento de acasalamento ou na capacidade de engravidar. Em estudos de toxicologia por dose repetida em ratos com administração intravenosa de cabazitaxel uma vez a cada três semanas por até 6 meses, foi observada atrofia do útero na dose de 5 mg/kg (aproximadamente a AUC em pacientes com câncer na dose humana recomendada) juntamente com necrose dos corpora lutea na dose ≥1 mg/kg (aproximadamente 0.2 vezes a AUC na dose humana clinicamente recomendada).

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, o cabazitaxel não afetou o desempenho do acasalamento ou a fertilidade nas doses de 0,05, 0,1, ou 0,2 mg/kg/dia. Em estudos de toxicologia por dose repetida com administração intravenosa de cabazitaxel uma vez a cada três semanas por até 9 meses, foi observada degeneração da vesícula seminal e atrofia dos túbulos seminíferos no testículo em ratos na dose de 1 mg/kg (aproximadamente 0,2 vezes a AUC em pacientes na dose humana recomendada), e degeneração testicular mínima (necrose epitelial mínima de uma célula em epidídimo) foi observada em cães tratados na dose de 0.5 mg/kg (aproximadamente 0,1 vezes a AUC em pacientes na dose humana recomendada).

Uso em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

JEVTANA está contra-indicada para uso em gestantes porque a droga pode causar dano fetal e potencial perda de gravidez. JEVTANA não está indicada para uso em pacientes do sexo feminino. Não existem dados humanos sobre o uso da injeção de cabazitaxel em mulheres grávidas. Em estudos de reprodução animal, a administração intravenosa de cabazitaxel em ratos grávidos durante a organogênese causou morte embrionária e fetal em doses inferiores à dose humana máxima recomendada .

Dados

Dados animais

Em um estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário precoce em ratos, o cabazitaxel foi administrado por via intravenosa durante 15 dias antes do acasalamento até o 6º dia de gravidez, o que resultou em um aumento da perda pré-implantação a 0.2 mg/kg/dia e aumento das reabsorções precoces em ≥0.1 mg/kg/dia (aproximadamente 0,06 e 0,02 vezes o Cmax em pacientes na dose humana recomendada, respectivamente).

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento embrionário em ratos, o cabazitaxel causou toxicidade materna e embrionária consistindo em aumento da perda pós-implante, embrioletalismo e morte fetal quando administrado por via intravenosa na dose de 0,16 mg/kg/dia (aproximadamente 0.06 vezes o Cmax em pacientes com a dose humana recomendada). Diminuição do peso médio fetal ao nascer associado a atrasos na ossificação esquelética foi observada nas doses ≥0,08 mg/kg. Cabazitaxel cruzou a barreira placentária em 24 horas após uma única administração intravenosa de 0,08 mg/kg para ratos grávidas no dia gestacional 17. Uma dose de 0,08 mg/kg em ratos resultou em um Cmax aproximadamente 0,02 vezes o observado em pacientes com a dose humana recomendada. A administração de cabazitaxel não resultou em anormalidades fetais em ratos ou coelhos em níveis de exposição significativamente menores que as exposições humanas esperadas.

Lactação

Resumo do Risco

JEVTANA não está indicada para uso em pacientes do sexo feminino. Não há informações disponíveis sobre a presença de cabazitaxel no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente amamentado, ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Cabazitaxel ou metabolitos de cabazitaxel são excretados no leite materno de ratos lactantes.

Dados

Dados animais

Num estudo de excreção de leite, a radioatividade relacionada ao cabazitaxel foi detectada no estômago de filhotes lactantes dentro de 2 horas de uma única administração intravenosa de cabazitaxel a ratos lactantes na dose de 0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 vezes o Cmax em pacientes na dose humana recomendada). Isto foi detectável 24 horas após a dose. Aproximadamente 1,5% da dose entregue à mãe foi calculada para ser entregue no leite materno.

Fêmeas e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

Homens

Baseado em achados em estudos de reprodução animal, aconselhar pacientes machos com parceiros fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a dose final de JEVTANA .

Infertilidade

Homens

Baseado em estudos de toxicologia animal, a injeção de cabazitaxel pode prejudicar a fertilidade humana em machos com potencial reprodutivo .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia da JEVTANA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

JEVTANA foi avaliada em 39 pacientes pediátricos (idades de 3 a 18 anos) recebendo GCSF profilático. A dose máxima tolerada (DTM) foi de 30 mg/m2 por via intravenosa durante 1 hora no primeiro dia de um ciclo de 21 dias em pacientes pediátricos com tumores sólidos baseados na toxicidade dose-limitante (DLT) da neutropenia febril. Não foram observadas respostas objetivas em 11 pacientes com glioma refratário de alto grau (HGG) ou glioma intrínseco difuso de pontina (DIPG). Um paciente teve uma resposta parcial entre os 9 pacientes com ependymoma.

Reações relacionadas à infusão/hipersensibilidade foram observadas em 10 pacientes (26%). Três pacientes tiveram eventos adversos graves de reação anafilática. A incidência de reações relacionadas à infusão/hipersensibilidade diminuiu com a pré-medicação com esteróides. Os eventos adversos emergenciais mais frequentes no tratamento foram semelhantes aos relatados em adultos.

Baseado na análise farmacocinética populacional realizada com dados de 31 pacientes pediátricos com câncer (idades de 3 a 18 anos), as clareiras por área de superfície corporal foram comparáveis com as de adultos.

No estudo PROSELICA, as reações adversas de grau 1-4 relatadas com taxas pelo menos 5% maiores em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes mais jovens foram diarréia (43% vs 33%), fadiga (30% vs 19%), astenia (22% vs 13%), constipação intestinal (20% vs 13%), neutropenia clínica (13% vs 6%), neutropenia febril (11% vs 5%), e dispnéia (10% vs 3%).

Baseado em uma análise farmacocinética populacional, não foi observada diferença significativa na farmacocinética do cabazitaxel entre pacientes <65 anos (n=100) e mais velhos (n=70).

Imparidade renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal que não necessitem de hemodiálise. Pacientes com doença renal em fase terminal (clearance de creatinina CLCR <15 mL/min/1,73 m2), devem ser monitorizados cuidadosamente durante o tratamento. Pacientes com leve comprometimento hepático (bilirrubina total >1 a ≤1.5 × ULN ou AST >1.5 × ULN) devem ter a dose de JEVTANA de 20 mg/m2. A administração de cabazitaxel a pacientes com insuficiência hepática leve deve ser feita com cautela e com o acompanhamento rigoroso da segurança. A dose máxima tolerada em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤3.0 × ULN e AST = qualquer) foi de 15 mg/m2, no entanto, a eficácia a este nível de dose era desconhecida. JEVTANA está contra-indicada em pacientes com grave comprometimento hepático (bilirrubina total >3 × ULN) .