Informação sobre medicina de consumo

4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Fluconazol é um inibidor do sistema citocromo P450, particularmente o CYP2C e, em menor extensão, as isoformas CYP3A. A coadministração do fluconazol com alguns outros medicamentos metabolizados principalmente por estas isoformas P450 pode resultar em concentrações plasmáticas alteradas destes medicamentos que podem alterar os efeitos terapêuticos e/ou perfis de eventos adversos. Existem possibilidades de que outros medicamentos possam afectar o metabolismo do fluconazol e que o fluconazol possa afectar o metabolismo de outros medicamentos. Estudos in vitro realizados em microsomas hepáticos humanos demonstram que a extensão da inibição de isoformas do CYP3A é menor com fluconazol, quando comparado com o cetoconazol e o itraconazol.
Cooperação clínica ou potencialmente significativa entre o fluconazol e os seguintes agentes: benzodiazepinas de ação curta, cisapride, anticoagulantes tipo cumarina, ciclosporina, hidroclorotiazida, hipoglicemias orais, fenitoína, rifampicina, rifabutina, tacrolimus e teofilina. Estes são descritos em maior detalhe abaixo. As interacções medicamentosas descritas abaixo incluem tanto interacções mediadas por efeitos no metabolismo do P450 como interacções mediadas por outros mecanismos.

Efeitos de outros medicamentos no fluconazol.

A exposição ao fluconazol é significativamente aumentada pela administração concomitante do seguinte agente:

Hidroclorotiazida.

A administração oral concomitante de fluconazol 100 mg e hidroclorotiazida 50 mg por dez dias em voluntários normais resultou em um aumento de 41% em Cmax e um aumento de 43% na área sob a curva (AUC) de fluconazol, comparado ao fluconazol dado isoladamente. Em geral, as concentrações plasmáticas de fluconazol foram aproximadamente 3,26 a 6,52 micromol/L mais elevadas com diurético concomitante. Estas alterações são atribuíveis a uma redução líquida média de aproximadamente 20% na depuração renal de fluconazol.

A exposição ao fluconazol é significativamente reduzida pela administração concomitante do seguinte agente.

Rifampicina.

A administração de uma dose oral única de fluconazol 200 mg após a administração de rifampicina crónica resultou numa redução de 25% na AUC e uma meia-vida 20% mais curta de fluconazol em voluntários normais. Dependendo das circunstâncias clínicas, um aumento da dose de fluconazol deve ser considerado quando administrado com rifampicina.

Interações farmacocinéticas pouco significativas que não requerem ajuste da dosagem.

Fármacos gastrointestinais.

Em voluntários normais em jejum, a absorção de fluconazol administrado oralmente não parece ser afetada por agentes que aumentam o pH gástrico. A administração de fluconazol em dose única de 100 mg com cimetidina 400 mg resultou em uma redução de 13% na AUC e 21% na Cmax de fluconazol. A administração de um antiácido contendo hidróxidos de alumínio e magnésio imediatamente antes de uma dose única de fluconazol 100 mg não teve efeito na absorção ou eliminação do fluconazol.

Efeitos do fluconazol em outros medicamentos.

Fluconazol é um potente inibidor do citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 2C19 e um inibidor moderado do CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, há um risco de aumento da concentração plasmática de outros compostos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 co-administrados com fluconazol. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar essas combinações e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste 4-5 dias após a interrupção do tratamento com fluconazol devido à longa meia-vida do fluconazol (ver secção 4.3 Contra-indicações).
Alfentanil. Um estudo observou uma redução no volume de depuração e distribuição, bem como o prolongamento de t1/2 de alfentanil após o tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de ação é a inibição do CYP3A4 pelo fluconazol. O ajuste da dosagem de alfentanil pode ser necessário.
Amiodarona. A administração concomitante de fluconazol com amiodarona pode resultar na inibição do metabolismo da amiodarona. O uso de amiodarona tem sido associado ao prolongamento do QT. A co-administração de fluconazol e amiodarona está contra-indicada, notavelmente com a administração de fluconazol em doses elevadas (800 mg) (ver secção 4.3 Contra-indicações).
Amitriptilina, nortriptilina. Fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e nortriptilina. A 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser medidas no início da terapia combinada e após uma semana. A dosagem de amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.
Anfotericina B. A administração simultânea de fluconazol e anfotericina B em ratos infectados normais e imunossuprimidos mostrou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica com C. albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans, e antagonismo das duas drogas na infecção sistêmica com A. fumigatus. O significado clínico dos resultados obtidos nestes dois estudos é desconhecido.

O uso concomitante dos seguintes agentes com fluconazol é contra-indicado.

Astemizol.

A administração concomitante de fluconazol com astemizol pode diminuir a depuração do astemizol. O resultado do aumento das concentrações plasmáticas de astemizol pode levar ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsades de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contra-indicada (ver Seção 4.3 Contraindicações).
Cisapride. Fluconazol 200 mg diários aumentaram a AUC e Cmax de cisapride (20 mg quatro vezes ao dia) ambos após uma dose única (AUC aumentou 101% e Cmax aumentou 91%) e doses múltiplas (AUC aumentou 192% e Cmax aumentou 154%). Um prolongamento significativo no intervalo QTc foi registrado. Eventos cardíacos incluindo torsades de pointes foram relatados em pacientes que receberam fluconazol e cisapride concomitantemente. Na maioria desses casos, os pacientes parecem ter sido predispostos a arritmias ou tinham doenças graves subjacentes. A coadministração do cisapride está contra-indicada em pacientes que recebem fluconazol (ver Seção 4.3 Contraindicações).
Terfenadina. Devido à ocorrência de disritmias graves secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes que recebem antifúngicos azólicos em conjunto com terfenadina, estudos de interação têm sido realizados. Um estudo de um fluconazol 200 mg diários não demonstrou um prolongamento no intervalo QTc. Outro estudo de um fluconazol 400 e 800 mg diários demonstrou que o fluconazol tomado em doses de 400 mg diários ou superiores aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomado concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses iguais ou superiores a 400 mg de terfenadina é contra-indicado. A coadministração de fluconazol em doses inferiores a 400 mg por dia com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.3 Contra-indicações).
Pimozida. Embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode resultar na inibição do metabolismo da pimozida. O aumento das concentrações plasmáticas de pimozida pode levar ao prolongamento de QTc e raras ocorrências de torsades de pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida é contra-indicada (ver Seção 4.3 Contraindicações).
Quinidina. Embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com quinidina pode resultar na inibição do metabolismo de quinidina. O uso de quinidina tem sido associado ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsades de pointes. A coadministração de fluconazol e quinidina é contra-indicada.

Não se recomenda o uso concomitante dos seguintes medicamentos.

Erythromycin.

O uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) e consequentemente morte súbita do coração. A coadministração de fluconazol e eritromicina é contra-indicada.

Anticoagulantes.

Recomenda-se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina em pacientes que recebem fluconazol e anticoagulantes de indanediona.

Interacção do fluconazol com os seguintes agentes pode resultar num aumento da exposição a estes fármacos. Deve-se considerar um cuidadoso monitoramento e/ou ajuste da dosagem.

Anticolisantes dos canais de cálcio.

Certos antagonistas dos canais de cálcio da dihidropiridina (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) são metabolizados pelo CYP3A4. O fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas dos canais de cálcio. A monitorização frequente de eventos adversos é recomendada.
Carbamazepina. Antifúngicos zoole podem aumentar as concentrações plasmáticas de carbamazepina. Fluconazole inibe o metabolismo da carbamazepina e um aumento de 30% na carbamazepina sérica tem sido observado. Uma vez que concentrações plasmáticas elevadas de carbamazepina e/ou carbamazepina 10,11-epoxina podem resultar em efeitos adversos (por exemplo, tonturas, sonolência, ataxia, diplopia), a dosagem de carbamazepina deve ser ajustada de acordo e/ou as concentrações plasmáticas monitorizadas quando usadas concomitantemente com o fluconazol.
Celecoxib. Durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxib (200 mg), o celecoxib Cmax e a AUC aumentaram 68% e 134% respectivamente. Metade da dose de celecoxib pode ser necessária quando combinada com fluconazol.
Ciclosporina. Fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC de ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dosagem de ciclosporina dependendo da concentração de ciclosporina.
Ciclofosfamida. A terapia combinada com ciclofosfamida e fluconazol resulta em aumento da bilirrubina sérica e creatinina sérica. A combinação pode ser usada levando em consideração o risco de aumento da bilirrubina sérica e creatinina sérica.
Everolimus. Embora não estudado in vivo ou in vitro, o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de everolimus através da inibição de CYP3A4.

Fentanyl.

Foi relatado um caso fatal de possível interação fentanil fluconazol. O autor julgou que o paciente morreu de intoxicação por fentanil. Além disso, em um estudo cruzado randomizado com doze voluntários saudáveis, foi demonstrado que o fluconazol atrasou significativamente a eliminação do fentanil. Concentração elevada de fentanil pode levar a depressão respiratória.

Halofantrina. Fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibitório no CYP3A4. O uso concomitante de fluconazol e halofantrina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) e consequentemente morte súbita do coração. Esta combinação deve ser evitada.
inibidores de HMG-CoA redutase. O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando o fluconazol é co-administrado com inibidores de HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4, como atorvastatina e sinvastatina, ou através do CYP2C9, como a fluvastatina. Se for necessária terapia concomitante, o paciente deve ser observado para sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina-cinase deve ser monitorizada. Os inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento acentuado da creatina quinase ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia/ rabdomiólise.
Losartan. Fluconazol inibe o metabolismo do losartan ao seu metabolito activo (E-3174), responsável pela maior parte do antagonismo do receptor da angiotensina II que ocorre durante o tratamento com losartan. Os pacientes devem ter sua pressão arterial monitorada continuamente.
Metadona. Fluconazol pode aumentar a concentração sérica de metadona. O ajuste da dosagem de metadona pode ser necessário.
Anti-inflamatórios não esteróides. O Cmax e AUC do flurbiprofeno foi aumentado em 23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol em comparação com a administração de flurbiprofeno sozinho. Da mesma forma, o Cmax e a AUC do isômero farmacologicamente ativo foi aumentado em 15% e 82%, respectivamente, quando o fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400 mg) em comparação à administração de ibuprofeno racêmico sozinho.
Embora não tenha sido especificamente estudado, o fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros AINE que são metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). É recomendada a monitorização frequente de eventos adversos e toxicidade relacionados com os AINEs. Pode ser necessário ajustar a dosagem dos AINEs.
Oral hypoglycaemic agents. Os efeitos do fluconazole na farmacocinética dos hipoglicemiantes orais de sulfonilureia tolbutamida, glipizida e glibenclamida foram examinados em três estudos cruzados controlados por placebo em voluntários normais. Todos os sujeitos receberam a sulfonilureia sozinhos e após tratamento com fluconazol 100 mg como dose oral única diária durante sete dias. A administração de fluconazol resultou em aumentos significativos em Cmax e AUC da sulfonilureia. Vários sujeitos nestes três estudos experimentaram sintomas consistentes com hipoglicémia. No estudo da glibenclamida, vários voluntários necessitaram de tratamento com glicose oral. Quando o fluconazol e as sulfonilureias são coadministrados, as concentrações de glucose no sangue devem ser monitorizadas cuidadosamente e a dose da sulfonilureia ajustada de acordo.

Fenitoína. Fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Com a coadministração, os níveis de concentração sérica de fenitoína devem ser monitorados a fim de evitar a toxicidade da fenitoína.
Prednisona. Houve relato de caso de um paciente transplantado para o fígado tratado com prednisona que desenvolveu insuficiência adrenal aguda do córtex quando uma terapia de três meses com fluconazol foi descontinuada. A descontinuação do fluconazol presumivelmente causou um aumento da atividade do CYP3A4 que levou a um aumento do metabolismo da prednisona. Os doentes em tratamento prolongado com fluconazol e prednisona devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à insuficiência adrenal córtex quando o fluconazol é descontinuado.
Rifabutina. Há relatos de que existe uma interacção quando o fluconazol é administrado concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento dos níveis séricos de rifabutina até 80%. Tem havido relatos de uveite em doentes aos quais o fluconazol e a rifabutina foram administrados em coadministração. Os doentes que receberam concomitantemente rifabutina e fluconazol devem ser cuidadosamente monitorizados.

Benzodiazepinas de acção curta.

Estudos em seres humanos relataram alterações na farmacocinética de midazolam e efeitos clínicos que dependem da dosagem e via de administração. Doses únicas de fluconazol 150 mg resultaram em aumentos modestos nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores após a administração oral de 10 mg que podem não ser clinicamente significativos. Em doses usadas para tratar micoses sistêmicas, fluconazol resultou em aumentos substanciais nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores após a administração oral de midazolam 7,5 mg, mas apenas modestos aumentos que não são clinicamente significativos após infusão intravenosa de midazolam 0,05 mg/kg. Este efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após a administração oral de fluconazol do que com fluconazol administrado por via intravenosa. Tem havido relatos de sonolência e consciência perturbada em pacientes que tomam fluconazol para micoses sistêmicas e triazolam. Entretanto, na maioria desses casos, os pacientes apresentavam doenças graves subjacentes e/ou terapias concomitantes que poderiam ter contribuído para os eventos relatados, e não foi estabelecida uma relação com uma interação fluconazola-triazolam. Se a terapia concomitante com benzodiazepina for necessária em pacientes sendo tratados com fluconazol, deve-se considerar a diminuição da dosagem de benzodiazepina, e os pacientes devem ser adequadamente monitorados. O fluconazol aumenta a AUC do triazolam (dose única) em aproximadamente 50% Cmax com 20-32% e aumenta a meia-vida em 25-50% devido à inibição do metabolismo do triazolam. Podem ser necessários ajustes de dosagem de triazolam.

Saquinavir. Fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, aumenta Cmax em aproximadamente 55% e diminui a depuração de saquinavir em aproximadamente 50% devido à inibição do metabolismo hepático de saquinavir pelo CYP3A4 e inibição da P-glycoprotein. O ajuste da dosagem do saquinavir pode ser necessário.
Sirolimus. Fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimus presumivelmente pela inibição do metabolismo do sirolimus via CYP3A4 e P-glycoprotein. Esta combinação pode ser usada com um ajuste da dosagem de sirolimo dependendo das medidas de efeito/concentração.
Sulfonilureias. Fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida sérica das sulfonilureias orais concomitantemente administradas (ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis. A monitorização frequente da glicemia e a redução apropriada da dosagem de sulfonilureia é recomendada durante a coadministração.
Tacrolimus. Fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimus administrados oralmente até 5 vezes devido à inibição do metabolismo do tacrolimus através do CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando o tacrolimus é administrado por via intravenosa. O aumento dos níveis de tacrolimus tem sido associado à nefrotoxicidade. A dose de tacrolimus administrada oralmente deve ser diminuída dependendo da concentração de tacrolimus.
Teofilina. Em um estudo de interação placebo controlado, a administração de fluconazol 200 mg por 14 dias resultou em uma diminuição de 18% no clearance plasmático médio de teofilina. Pacientes que estão recebendo altas doses de teofilina ou que estão sob risco aumentado de toxicidade da teofilina devem ser observados para sinais de toxicidade da teofilina enquanto recebem fluconazol e terapia modificada adequadamente se sinais de toxicidade se desenvolverem.
Tofacitinib. A exposição ao tofacitinib é aumentada quando o tofacitinib é coadministrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e potente inibição do CYP2C19 (por exemplo, fluconazol). O ajuste da dosagem de tofacitinibe pode ser necessário.
Alcalóides Vinca. Embora não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina) e levar a neurotoxicidade, que é possivelmente devido a um efeito inibidor do CYP3A4.
Vitamina A. Com base em um relato de caso em um paciente recebendo terapia combinada com ácido all-trans-retinóide (uma forma ácida de vitamina A) e fluconazol, efeitos indesejáveis relacionados ao SNC desenvolveram-se na forma de pseudotumor cerebri, que desapareceram após a descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejáveis relacionados ao SNC deve ser considerada.

Voriconazol. (inibidor CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). A administração concomitante de voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é recomendada.

Warfarin.

Uma dose única de warfarin 15 mg dada a voluntários normais, após 14 dias de fluconazol 200 mg administrado oralmente resultou em um aumento de 12% na resposta de tempo da protrombina (área sob o tempo da protrombina, curva de tempo). Um em cada 13 sujeitos experimentou um aumento de duas vezes na resposta de tempo da protrombina. Na experiência pós-comercialização, como com outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos de sangramento (hematoma, epistaxe, sangramento gastrointestinal, hematúria e melaena) em associação com o aumento do tempo de protrombina em pacientes que receberam fluconazol concomitantemente com a warfarina. A monitorização cuidadosa do tempo de protrombina em pacientes que recebem fluconazol e anticoagulantes tipo cumarina é recomendada.
Zidovudina. Fluconazol aumenta Cmax e AUC em 85% e 75% da zidovudina, respectivamente, devido à diminuição da depuração oral da zidovudina em aproximadamente 45%. A meia-vida da zidovudina foi igualmente prolongada em aproximadamente 128% após terapia de combinação com fluconazol. Os pacientes que receberam esta combinação devem ser monitorizados para o desenvolvimento de efeitos adversos relacionados com a zidovudina. A redução da dose de zidovudina pode ser considerada.

Minor ou sem interações farmacocinéticas significativas que não requerem ajuste de dosagem.

Conceptivos orais.

Conceptivos orais foram administrados como dose única antes e depois da administração oral de fluconazol 50 mg uma vez ao dia durante dez dias em dez mulheres saudáveis. Não houve diferença significativa no etinilestradiol ou levonorgestrel AUC após a administração de fluconazol 50 mg. O aumento médio de etinioestradiol AUC foi de 6% (variação: -47 a 108%) e levonorgestrel AUC aumentou 17% (variação: -33 a 141%).
Em um segundo estudo, 25 mulheres normais receberam doses diárias de fluconazol 200 mg ou placebo por dois períodos de dez dias. Os ciclos de tratamento foram separados por um mês, com todos os indivíduos recebendo fluconazol durante um ciclo e placebo durante o outro. Foram administradas doses únicas de um comprimido contraceptivo oral contendo levonorgestrel e etinilestradiol no dia do tratamento final (dia 10) de ambos os ciclos. Após a administração de fluconazol 200 mg, o aumento médio percentual da AUC para levonorgestrel comparado ao placebo foi de 25% (variação: -12 a 82%) e o aumento médio percentual para etinoestradiol comparado ao placebo foi de 38% (variação: -11 a 101%). Ambos os aumentos foram significativamente diferentes do placebo.
Em um terceiro estudo 21 mulheres saudáveis receberam doses semanais de fluconazol 300 mg e doses únicas de etinilestradiol 35 microgramas e noretindrona 0,5 mg. AUC de etinilestradiol foi aumentada em 24% (variação: 3 a 59%) e aUC de norethindrone foi aumentada em 13% (variação: -5 a 36%).
Dose múltipla de fluconazol pode aumentar a exposição aos níveis hormonais em mulheres que tomam contraceptivos orais e é improvável que resulte em diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

Interações de duas vias. Interações farmacocinéticas menores ou não significativas que não requerem ajuste da dosagem.

Azitromicina.

Um estudo aberto, randomizado, de três vias em 18 sujeitos saudáveis avaliou o efeito de uma dose oral única de azitromicina 1.200 mg na farmacocinética de uma dose oral única de fluconazol 800 mg, bem como os efeitos do fluconazol na farmacocinética da azitromicina. A razão estimada da AUC média de fluconazol coadministrado com azitromicina para fluconazol administrado sozinho foi de 101%. A razão estimada da média da AUC de azitromicina coadministrada com fluconazol para azitromicina administrada sozinha foi de 107%. A razão estimada da Cmax média de fluconazol coadministrado com azitromicina para fluconazol administrado isoladamente foi de 104%. A razão estimada da Cmax média de azitromicina coadministrada com fluconazol para azitromicina administrada sozinha foi de 82%. Ver Tabela 2.