Inficiência de folato

Frequência

Estados Unidos

O padrão atual de prática é que os níveis de folato sérico inferiores a 3 ng/mL e um nível de hemácias (hemácias) inferior a 140 ng/mL coloca um indivíduo em alto risco de deficiência de folato. O nível de folato nas hemácias geralmente indica folato armazenado no corpo, enquanto o nível sérico de folato tende a refletir alterações agudas no consumo de folato.

Dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 indicam que a prevalência de baixas concentrações de folato sérico (< 6,8 nmol/L) diminuiu de 16% antes da fortificação com ácido fólico para 0,5% após a fortificação com ácido fólico. Em idosos, a prevalência de altas concentrações de folato sérico (>45,3 nmol/L) aumentou de 7% antes da fortificação para 38% após a fortificação.

Subseqüente aos estudos iniciais de NHANES, os sujeitos da coorte 2003-2006 foram questionados sobre seu uso diário de suplementos, a fim de melhor quantificar sua ingestão diária total de ácido fólico. Foi descoberto que 34,5% dos participantes tomaram suplementos contendo ácido fólico. Alguns grupos estavam a tomar suplementos em excesso, enquanto outros grupos continuavam a receber doses inadequadas. Os participantes de 51-70 anos tomaram as doses mais altas de folato (alimento e suplemento combinados), com 5% excedendo o nível de ingestão superior tolerável. Dois grupos tinham maior probabilidade de consumir folato inadequado (abaixo da dose recomendada pela dieta): mulheres em idade fértil (17-19%) e mulheres negras não hispânicas (23%). Os autores do estudo concluíram que é necessário fazer esforços tanto para monitorar a suplementação em determinados grupos quanto para direcionar o aumento da suplementação nos grupos de risco de deficiência.

Estudos transversais demonstraram que doses altas de folato podem aumentar o risco de câncer. Especificamente, foram observados riscos acrescidos de câncer de próstata e colorretal. No entanto, apesar da evidência experimental sugerir um aumento do risco de progressão do cancro da mama, uma comparação de 2.491 casos de cancro da mama comparados individualmente com 2.521 controlos na European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) revelou que os níveis plasmáticos de folato não estavam significativamente associados ao risco global de cancro da mama.

É particularmente preocupante que os grupos que estão sobre-suplementando estão entre os de maior risco para acelerar o crescimento da malignidade através do uso excessivo de ácido fólico, enquanto muitos nos grupos que estão sub-suplementando são mulheres que poderiam conferir benefícios da suplementação com ácido fólico a um feto em desenvolvimento. Claramente, a suplementação com ácido fólico continua a ser uma importante questão de cuidados primários e de saúde pública.

Internacional

No início, todos os países do hemisfério ocidental têm fortificação obrigatória da farinha de ácido fólico, e a maioria dos países europeus tem políticas que recomendam a suplementação com ácido fólico antes da concepção e durante os primeiros 3 meses de gravidez. A fortificação da farinha com ácido fólico tem demonstrado resultar em melhorias significativas na condição de folato entre as mulheres em idade reprodutiva, em áreas onde a deficiência de folato é alta.

Casey et al examinaram os efeitos durante 1 ano de um programa semanal gratuito de suplementação com ácido fólico e desparasitação em 52.000 mulheres vietnamitas em idade fértil. Os investigadores coletaram dados demográficos e amostras de sangue e fezes na linha de base e aos 3 e 12 meses após a implementação do programa.

Apesos incluíram um aumento médio de Hb de 9,6 g/L (P< 0,001) e uma redução na presença de anemia de 37,5% das mulheres na linha de base para 19,3% aos 12 meses. A deficiência de ferro também foi reduzida, de 22,8% na linha de base para 9,3% em 12 meses, assim como a infecção por ancilóstomo (76,2% na linha de base para 23,0%) no mesmo período.

Mortalidade/Morbidade

Proformações hematológicas

A deficiência de ferro pode causar anemia. A apresentação normalmente consiste de macrocitose e polimorfonucleares hipersegmentados (PMNs). Achados laboratoriais mais detalhados são discutidos na seção Workup.

A anemia geralmente progride durante vários meses, e o paciente normalmente não expressa sintomas como tal até que o nível de hematócrito atinja menos de 20%. Nesse momento, podem ocorrer sintomas como fraqueza, fadiga, dificuldade de concentração, irritabilidade, dor de cabeça, palpitações e falta de ar. Além disso, a insuficiência cardíaca pode desenvolver-se à luz da compensação cardíaca de alto rendimento para a diminuição da oxigenação dos tecidos. Angina pectoris pode ocorrer em indivíduos predispostos devido ao aumento da demanda de trabalho cardíaco. Taquicardia, hipotensão postural e acidose láctica são outros achados comuns.

Sem comumente, neutropenia e trombocitopenia também ocorrerão, embora geralmente não seja tão grave quanto a anemia. Em casos raros, a contagem absoluta de neutrófilos pode cair abaixo de 1000/mL e a contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mL.

Homosteína e aterosclerose sérica elevada

Folato na forma de 5-metil THFA é um co-substrato requerido pela metionina sintetase quando converte homocisteína em metionina. Como resultado, no cenário de deficiência de folato, a homocisteína se acumula. Vários estudos clínicos recentes indicaram que a hiper-homocistinemia leve a moderada está altamente associada à doença vascular aterosclerótica, como a doença arterial coronariana (DAC) e o acidente vascular cerebral. Neste caso, a hiper-homocistinemia leve é definida como concentração plasmática total de 15-25 mmol/L e a hiper-homocistinemia moderada é definida como 26-50 mmol/L.

Genest et al. Em outro estudo, Coull et al descobriram que entre 99 pacientes com acidente vascular cerebral ou ataques isquêmicos transitórios (ATIs), cerca de um terço tinha elevado o nível de homocisteína.

Níveis elevados de homocisteína podem atuar como fator aterogênico, convertendo uma placa estável em uma lesão instável, potencialmente oclusiva. Wang et al encontraram que em pacientes com síndromes coronarianas agudas, os níveis de homocisteína e proteína-1 quimiotrativa monocitária (MCP-1) foram significativamente maiores. A MCP-1 é uma quimiocina caracterizada pela capacidade de induzir a migração e ativação de monócitos e, portanto, pode contribuir para a patogênese da DAC. Acredita-se que a homocisteína tenha propriedades aterogênicas e protrombóticas através de múltiplos mecanismos.

Bokhari et al. descobriram que entre os pacientes com DAC, o nível de homocisteína se correlaciona independentemente com a função sistólica do ventrículo esquerdo. O mecanismo é desconhecido, mas pode ser devido a um efeito tóxico direto da homocisteína sobre a função miocárdica separada de seu efeito sobre a aterosclerose coronariana.

Embora estudos observacionais múltiplos tenham encontrado uma associação positiva entre níveis elevados de homocisteína plasmática e aumento do risco de aterosclerose, estudos randomizados não foram capazes de demonstrar a utilidade da terapia com homocisteína para outros resultados que não o acidente vascular cerebral. No ensaio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2, os suplementos que combinam ácido fólico e vitaminas B-6 e B-12 não reduziram o risco de grandes eventos cardiovasculares em pacientes com doença vascular. Da mesma forma, no ensaio de Bonaa et al, o tratamento com vitaminas B não reduziu o risco de doença cardiovascular recorrente após enfarte agudo do miocárdio.

Embora o risco de complicações cardíacas não tenha sido reduzido com a correção da hiper-homocisteinemia através da suplementação, vários estudos documentaram uma redução no AVC com suplementação. Duas metanálises demonstraram uma redução estatisticamente significativa no risco de acidente vascular cerebral com suplementação com ácido fólico em doses baixas (0,4-0,8 mg de ácido fólico diariamente).

Complicações na gravidez

Possíveis complicações na gravidez secundárias ao estado de folato materno podem incluir aborto espontâneo, placenta abrupta, malformações congênitas (por exemplo, defeito no tubo neural), e grave atraso na linguagem da prole. Em uma revisão da literatura, Ray et al examinaram 8 estudos que demonstraram associação entre hiper-homocistinemia e abrupção/infarto da placenta. A deficiência de folato também foi um fator de risco para abrupção/infarto da placenta, embora estatisticamente menos significativo.

Testes observacionais e controlados mostraram que os defeitos do tubo neural podem ser reduzidos em 80% ou mais quando a suplementação com ácido fólico é iniciada antes da concepção. Em países como os Estados Unidos e Canadá, a política de fortificação generalizada da farinha com ácido fólico provou ser eficaz na redução do número de defeitos do tubo neural.

Embora o mecanismo exato não seja compreendido, uma escassez relativa de folato pode exacerbar uma predisposição genética subjacente aos defeitos do tubo neural.

Num estudo observacional prospectivo na Noruega, onde os alimentos não são fortificados com ácido fólico, a falta de suplementação com ácido fólico de 4 semanas antes a 8 semanas após a concepção foi associada com o aumento do risco de um grave atraso na linguagem da criança aos 3 anos de idade. Nenhuma associação entre suplementação com ácido fólico e capacidades motoras brutas foi relatada.

Um estudo de coorte prospectivo norueguês mais recente reexaminou o uso materno de ácido fólico suplementar antes e durante a gravidez e demonstrou uma associação entre o autismo infantil e a falta de suplementação. Não houve associação entre a suplementação com ácido fólico materno e a síndrome de Asperger infantil ou distúrbio de desenvolvimento pervasivo – não especificado de outra forma.

Efeitos sobre carcinogéneos

Diminuição do estado do folato tem sido historicamente associado com aumento da carcinogénese. Recentemente, em 2002, os autores citaram dados epidemiológicos e laboratoriais demonstrando que a ingestão de ácido fólico estava inversamente relacionada ao risco de câncer de cólon. Os mecanismos propostos pelos quais a deficiência de ácido fólico levou ao aumento da carcinogênese incluíram quebras cromossômicas devido à incorporação maciça de uracilo no DNA humano. e quebras e hipometilação do cordão de DNA dentro do gene P53.

Mais recentemente, vários estudos demonstraram que a suplementação com ácido fólico pode realmente aumentar o risco de câncer.

Um ensaio clínico randomizado controlado de 1994-2004 examinando o uso de ácido fólico para a prevenção de adenomas colorretais não só demonstrou que a suplementação com ácido fólico não reduziu o risco de adenoma colorretal, mas sugeriu que esta suplementação pode aumentar o risco de neoplasia colorretal. Este estudo demonstrou que a suplementação com ácido fólico aumentou o risco de ter 3 ou mais adenomas.

Prior a este estudo, os autores observaram um aumento na taxa de carcinomas colorretais nos Estados Unidos e Canadá nos anos 90, o que estava relacionado temporalmente à implementação das políticas governamentais de suplementação obrigatória de ácido fólico. Eles levantaram a hipótese de que a adição da suplementação com ácido fólico às dietas americana e canadense foi, pelo menos em parte, responsável pelo aumento dos cânceres colorretais.

Conclusões semelhantes foram tiradas por autores que estudaram um aumento nas taxas de câncer colorretal após um programa de fortificação com ácido fólico no Chile. A suplementação com ácido fólico também tem sido implicada no desenvolvimento do câncer de próstata, e pesquisadores bioquímicos têm demonstrado que o aumento dos níveis de ácido fólico levou à diminuição da regulação dose-dependente dos genes supressores do tumor no câncer de mama.

Em pacientes com doença inflamatória intestinal, contudo, a suplementação com ácido fólico pode reduzir o risco de câncer colorretal. Uma revisão sistemática e meta-análise de 10 estudos relatando 4517 pacientes encontrou um efeito protetor geral da suplementação com ácido fólico no desenvolvimento de câncer colorretal nesta população, com uma razão de risco agregada de 0,58 (intervalo de confiança de 95%, 0,37-0,80).

O debate sobre a segurança da suplementação com ácido fólico generalizado irá certamente continuar na literatura médica nos próximos anos. Cuidados devem ser tomados para garantir que os indivíduos não consumam uma quantidade de ácido fólico superior à recomendada na dieta, e uma consideração especial deve ser dada aos pacientes com histórico de adenomas colorretais e àqueles com alto risco de câncer.

Efeitos sobre a função cognitiva

Estudos transversais têm mostrado que um nível elevado de homocisteína se correlaciona com o declínio cognitivo. No estudo clássico de Herbert, no qual um sujeito humano (ele próprio) estava em deficiência de folato induzido por restrição alimentar, ele observou que os efeitos do SNC, incluindo irritabilidade, esquecimento e insônia progressiva, apareceram dentro de 4-5 meses. Curiosamente, todos os sintomas do SNC foram relatados como desaparecendo dentro de 48 horas após a ingestão oral de folato.

Baixo nível de folato e altos níveis de homocisteína são um fator de risco para o declínio cognitivo em adultos idosos com alto funcionamento e alto nível de homocisteína é um preditor independente de comprometimento cognitivo entre os pacientes geriátricos de longa permanência.

Mecanisticamente falando, a teoria atual propõe que o folato é essencial para a síntese da S- adenosilmetionina, que está envolvida em numerosas reações de metilação. Este processo de metilação é central para a base bioquímica do funcionamento neuropsiquiátrico adequado.

Apesar da associação de alto nível de homocisteína e função cognitiva deficiente, a terapia de diminuição da homocisteína usando suplementação com vitaminas B-12 e B-6 não foi associada à melhoria do desempenho cognitivo após dois anos em um ensaio duplo-cego e randomizado em adultos idosos saudáveis com níveis elevados de homocisteína.

Demografia relacionada ao sexo e à idade

As mulheres grávidas têm maior risco de desenvolver deficiência de folato devido ao aumento das necessidades.

alguns idosos também podem ser mais susceptíveis à deficiência de folato, como resultado da sua predisposição a alterações do estado mental, isolamento social, baixo consumo de vegetais e frutas de folha, desnutrição e condições médicas comorbidas. O maior risco parece estar entre as populações de baixa renda e idosos institucionalizados; o risco é menor na população idosa de vida livre. De facto, a análise da coorte de 2003-2006 da NHANES mostrou que os adultos com mais de 50 anos são os mais propensos a receber suplementação com ácido fólico devido ao consumo tanto de alimentos fortificados como de suplementos contendo ácido fólico.

Um estudo de 2922 crianças num estudo de coorte baseado na população revelou uma associação entre a ingestão precoce de ácido fólico e o baixo peso corporal e índice de massa corporal (IMC). Isto requer mais investigação.