Histone Methylation

Pathway Description:

O nucleossoma é o principal bloco de construção da cromatina contendo um octamer histone composto por dois conjuntos de dímeros H3-H4 e H2A-H2B. Originalmente pensado para funcionar como um andaime estático para embalagem de DNA, os histones têm demonstrado mais recentemente serem proteínas dinâmicas, sofrendo múltiplos tipos de modificações pós-tradução e impactando numerosas funções nucleares. A metilação da lisina é uma dessas modificações e é um determinante importante para a organização do genoma e a formação de regiões ativas e inativas do genoma. As lisinas podem ter três diferentes estados de metilação (mono, di- e tri-) que estão associados a diferentes características nucleares e estados transcripcionais. A fim de estabelecer esses estados de metilação, as células têm enzimas que tanto adicionam (lisina metiltransferases – KMTs) como removem (lisina desmetilases – KDMs) diferentes graus de metilação de lisinas específicas dentro das histórias. Até à data, todos os histones da lisina metiltransferase (DOT1L/KMT4), à excepção de um, têm um domínio conservado de SET catalítico que foi originalmente identificado no Drosophila Su3-9, Enhancer of zeste, e nas proteínas Trithorax. No caso da histone lysine demethylases, existem duas classes diferentes: as aminas oxidases dependentes de FAD e as enzimas que contêm JmjC. Tanto os KMTs como os KDMs têm especificidade para resíduos específicos de lisina e graus de metilação dentro das caudas da histona. Portanto, todos os KMTs e KDMs não são todos iguais em suas funções ou papéis biológicos na saída transcripcional.

A metilação da lisina tem sido implicada tanto na ativação transcripcional (H3K4, K36, K79) quanto no silenciamento (H3K9, K27, H4K20). O grau de metilação está associado a diferentes resultados. Por exemplo, a monometilação H4K20 (H4K20me1) é observada nos corpos dos genes ativos, enquanto a trimetilação H4K20 (H4K20me3) é associada à repressão gênica e regiões genômicas compactadas. A regulação gênica também é afetada pela localização do resíduo de lisina metilada em relação à seqüência de DNA. Por exemplo, H3K9me3 nos promotores está associado à repressão dos genes, enquanto alguns genes induzidos têm H3K9me3 no corpo do gene. Como esta modificação não é carregada e quimicamente inerte, o impacto que estas modificações têm é através do reconhecimento por outras proteínas com motivos de ligação. A metilação da lisina coordena o recrutamento de enzimas modificadoras da cromatina. Cromodomínios (por exemplo, encontrados em HP1, PRC1), dedos PHD (por exemplo, encontrados em BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), domínios Tudor (por exemplo, encontrados em 53BP1 e JMJD2A/KDM4A), domínios PWWP (por exemplo, encontrados em ZMYND11) e domínios WD-40 (por exemplo encontrados no WDR5) estão entre uma lista crescente de módulos de ligação à lisina de metilo encontrados em histone acetyltransferases, deacetylases, metilases, demetilases e enzimas remodeladoras de cromatina dependentes de ATP. A metilação da lisina fornece uma superfície de ligação para estas enzimas, que depois regulam a condensação da cromatina e a mobilidade dos nucleossomas, a transcrição activa e inactiva, bem como a reparação e replicação do ADN. Além disso, a metilação da lisina pode bloquear a ligação de proteínas que interagem com histonas não metiladas ou inibir diretamente a catálise de outras modificações regulatórias em resíduos vizinhos.

A metilação da lisina é crucial para a programação adequada do genoma durante o desenvolvimento e a má regulação do mecanismo de metilação pode levar a estados de doença como o câncer. De fato, análises do genoma do câncer revelaram mutações da lisina em H3K27 e H3K36. Estes locais são enriquecidos em subconjuntos de câncer. Portanto, um espaço terapêutico e biomarcador inteiramente novo está surgindo com a descoberta dessas enzimas, as modificações têm impacto sobre o genoma e as mutações associadas à doença.