Haploinsuficiência

Haploinsuficiência pode ocorrer de várias maneiras. Uma mutação no gene pode ter apagado a mensagem de produção. Uma das duas cópias do gene pode estar faltando devido a uma deleção. A mensagem ou proteína produzida pela célula pode ser instável ou degradada pela célula.

Um gene haploinsuficiente é descrito como necessitando de ambos os alelos para serem funcionais a fim de expressar o tipo selvagem. Não se pode descrever uma mutação como haploinsuficiente; em vez disso, pode-se descrever um gene como sendo haploinsuficiente se uma mutação nesse gene causar uma perda de função e se o fenótipo de perda de função for herdado de forma recessiva em relação ao alelo do tipo selvagem.

A alteração na dosagem do gene, que é causada pela perda de um alelo funcional, também é chamada de insuficiência alélica. Um exemplo disso é visto no caso da síndrome de Williams, um distúrbio de desenvolvimento neurológico causado pela haploinsuficiência de genes em 7q11,23. A haploinsuficiência é causada pela variação do número de cópias (CNV) de 28 genes conduzidos pela deleção de ~1,6 Mb. Estes genes sensíveis à dose são vitais para a linguagem humana e cognição construtiva.

Outro exemplo é a haploinsuficiência da transcriptase reversa da telomerase que leva à antecipação na disqueratose congênita autossômica dominante. É uma doença hereditária rara caracterizada por manifestações cutâneas anormais, que resulta em insuficiência da medula óssea, fibrose pulmonar e aumento da predisposição para o cancro. Uma mutação nula no motivo D do domínio da transcriptase reversa da proteína telomerase, hTERT, leva a este fenótipo. Assim, a dosagem da telomerase é importante para manter a proliferação tecidual.

Existe uma variação da haploinsuficiência para mutações no gene PRPF31, uma causa conhecida de retinite pigmentosa autossômica dominante. Existem dois alelos do tipo selvagem deste gene – um de alta expressividade e um de baixa expressividade. Quando o gene mutante é herdado com um alelo de alta expressividade, não há fenótipo de doença. Entretanto, se um alelo mutante e um alelo de baixa expressividade são herdados, os níveis de proteína residual caem abaixo do necessário para a função normal, e o fenótipo da doença está presente.

Variação do número de cópias (CNV) refere-se às diferenças no número de cópias de uma determinada região do genoma. Isto leva a demasiados ou poucos genes sensíveis à dosagem. Os rearranjos genómicos, isto é, as eliminações ou duplicações, são causados pelo mecanismo de recombinação homóloga não alélica (NAHR). No caso da Síndrome de Williams, a microdeleção inclui o gene ELN. A hemizigosidade da elastina é responsável pela estenose aórtica supravalvar, a obstrução na saída de sangue do ventrículo esquerdo no coração.