Guia para o Uso de Agentes Anti-retrovirais na Infecção Pediátrica por HIV

Integrase Inhibitors

Elvitegravir

Interacções com Drogas

(Ver também as Directrizes de Anti-retrovirais para Adultos e Adolescentes e o verificador de Interacção com Drogas HIV)

• Absorção: As concentrações plasmáticas de Elvitegravir (EVG) são menores com a administração simultânea de cátions divalentes devido à formação de complexos no trato gastrintestinal e não devido a mudanças no pH gástrico. Por isso, Stribild e Genvoya devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou depois da administração de antiácidos e suplementos ou multivitaminas que contenham ferro, cálcio, alumínio e/ou magnésio.1
• Metabolismo: Stribild e Genvoya contêm EVG e cobicistato (COBI). O EVG é metabolizado predominantemente pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, secundariamente pela difosfato de uridina glucuronil transferase 1A1/3, e por vias de metabolismo oxidativo. O EVG é um indutor moderado de CYP2C9. O COBI é um forte inibidor do CYP3A4 e um fraco inibidor do CYP2D6; além disso, o COBI inibe os transportadores dependentes da adenosina trifosfato P-glycoprotein e a proteína de resistência ao câncer de mama e os polipeptídeos orgânicos de transporte de ânions OATP1B1 e OATP1B3. Veja a seção Cobicistat para um resumo mais detalhado das interações medicamentosas. Há potencial para múltiplas interações medicamentosas quando se usa tanto EVG como COBI. Nem Stribild nem Genvoya devem ser administrados simultaneamente com produtos ou regimes que contenham ritonavir (RTV), devido aos efeitos similares do COBI e RTV no metabolismo do CYP3A4.
• Eliminação renal: Medicamentos que diminuem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa podem reduzir a depuração do fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) ou da emtricitabina (FTC). Deve-se evitar o uso concomitante de drogas nefrotóxicas ao usar Stribild. COBI inibe o MATE1, que aumenta os níveis de creatinina sérica até 0,4 mg/dL a partir da linha de base em adultos. Aumentos significativos nos níveis séricos de creatinina podem representar toxicidade renal e devem ser avaliados.

Toxicidade Maior

• Mais comum: Náusea, diarréia, fadiga, dor de cabeça, flatulência.
• Menos comum (mais grave): Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, têm sido relatados em pacientes que recebem inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos, incluindo TDF e FTC. A TDF causou toxicidade óssea (osteomalacia e redução da densidade mineral óssea) em animais quando administrada em altas doses. Diminuição da BMD tem sido relatada tanto em adultos como em crianças que estavam tomando TDF; o significado clínico dessas alterações ainda não é conhecido. Evidências de toxicidade renal foram observadas em pacientes que estavam tomando TDF, incluindo uma maior incidência de glicosúria, proteinúria, fosfatúria e/ou calciúria; aumentos nos níveis de creatinina sérica e nitrogênio uréico no sangue; e diminuições nos níveis de fosfato sérico. Numerosos relatos de casos de disfunção tubular renal têm sido relatados em pacientes que recebem TDF; pacientes com risco aumentado de disfunção renal devem ser monitorados de perto se estiverem sendo tratados com Stribild. Genvoya, que contém tenofovir alafenamida (TAF), tem um perfil de segurança óssea e renal melhorado quando comparado com Stribild, que contém TDF. No entanto, Genvoya está associado a maiores aumentos nos níveis lipídicos do que Stribild, de acordo com resultados de estudos clínicos em larga escala.2

Resistência

A International Antiviral Society-USA (IAS-USA) mantém uma lista atualizada de mutações de resistência e o banco de dados de resistência a drogas HIV da Universidade de Stanford oferece uma discussão sobre cada mutação. Há resistência cruzada fenotípica entre elvitegravir e raltegravir.2

Pediatric Use

Aprovação
Stribild (EVG/c/FTC/TDF) é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para uso em crianças e adolescentes com ≥12 anos e que pesam ≥35 kg.4,5 Entretanto, o Painel sobre Terapia Anti-retroviral e Gerenciamento Médico de Crianças Vivendo com HIV recomenda limitar o uso de Stribild a adolescentes com índices de maturidade sexual (SMRs) de 4 ou 5 devido à preocupação com a diminuição da DMO em pacientes pré-púbitos.

Genvoya (EVG/c/FTC/TAF) é aprovado pela FDA para uso em crianças e adolescentes com peso ≥25 kg com qualquer SMR.2

Eficácia em Ensaios Clínicos
EVG/c/FTC/TDF foi considerado não-inferior a um regime de efavirenz/emtricitabine/TDF (EFV/FTC/TDF)6 e não-inferior a um regime de atazanavir/ritonavir (ATV/r) mais FTC/TDF em adultos com 144 semanas de tratamento.7 Em dois estudos, 1.733 adultos foram designados aleatoriamente para receber ou EVG/c/FTC/TDF ou EVG/c/FTC/TAF.8 Após 48 semanas, aqueles que receberam EVG/c/FTC/TAF tiveram aumentos médios de creatinina sérica significativamente menores (0,08 vs. 0,12 mg/dL; P < 0,0001), significativamente menos proteinúria (variação média percentual da proteína -3% vs. 0,12 mg/dL; P < 0,0001), significativamente menos proteinúria (variação média percentual da proteína -3% vs. 0,12 mg/dL). +20%; P < 0,0001), e uma diminuição significativamente menor da DMO na coluna vertebral (variação média percentual -1,30% vs. -2,86%; P < 0,0001) e quadril (-0,66% vs. -2,95%; P < 0,0001). Aumentos maiores nos níveis de lipídios em jejum foram observados com EVG/c/FTC/TAF do que com EVG/c/FTC/TDF; os aumentos medianos nos níveis de colesterol total, colesterol lipoproteico de baixa densidade, colesterol lipoproteico de alta densidade e triglicerídeos foram todos maiores em pacientes que receberam EVG/c/FTC/TAF.

Formulações
EVG é um inibidor de transferência de fios integrase que é metabolizado pelo CYP3A4. O EVG deve ser utilizado nos produtos combinados em dose fixa Stribild5 ou Genvoya2 , ambos contendo COBI (ver abaixo). O COBI em si não tem atividade antiretroviral (ARV), mas é um inibidor do CYP3A4 que atua como um potenciador farmacocinético (PK), similar ao RTV.9

Stribild é aprovado pelo FDA como um regime completo de ARV para adultos e adolescentes com HIV na idade de ≥12 anos e pesando ≥35 kg. Também pode ser usado para substituir o actual regime ARV naqueles que foram virologicamente suprimidos (HIV RNA <50 cópias/mL) num regime ARV estável durante pelo menos 6 meses sem historial de falhas no tratamento e sem mutações conhecidas associadas à resistência aos componentes individuais de Stribild.5 Os ensaios mostraram que Stribild é não-inferior aos regimes que contêm FTC mais TDF mais ATV10,11 ou FTC mais TDF mais EFV.12,13 COBI inibe a secreção tubular renal de creatinina, e a creatinina sérica aumentará frequentemente logo após iniciar o tratamento com Stribild. Portanto, os cálculos baseados na creatinina da taxa de filtração glomerular estimada (TFG) serão alterados, mesmo que a TFG real possa ser apenas minimamente alterada.14 Pessoas que experimentam um aumento confirmado nos níveis séricos de creatinina >0,4 mg/dL a partir da linha de base devem ser monitoradas de perto quanto à toxicidade renal; os clínicos devem monitorar os níveis de creatinina para novos aumentos e realizar uma análise urinária para procurar evidências de proteinúria ou glicosúria.5 Uma avaliação periódica cuidadosa da função renal é necessária, pois Stribild contém TDF, que tem sido associada à toxicidade renal. Esta nefrotoxicidade pode ser mais pronunciada em pacientes com doença renal pré-existente.5

Genvoya é aprovado pelo FDA como um regime ARV completo para crianças ARV-naive com HIV pesando ≥25 kg. Ele também pode ser usado para substituir o regime ARV atual naqueles que foram suprimidos virologicamente (RNA HIV <50 cópias/mL) em um regime ARV estável por pelo menos 6 meses sem histórico de falha no tratamento e sem mutações conhecidas associadas com resistência aos componentes individuais de Genvoya.2 Como Genvoya contém TAF ao invés de TDF, espera-se que Genvoya tenha um risco menor de toxicidade óssea e renal do que Stribild. Dois estudos com adultos mostraram que ocorreram menos casos de toxicidade renal e óssea entre os pacientes que receberam Genvoya do que entre aqueles que receberam Stribild. Após 48 semanas de tratamento, os participantes que foram tratados com Genvoya tiveram aumentos significativamente menores nos níveis de creatinina sérica, menos proteinúria e menores diminuições na DMO na coluna e quadril do que os participantes tratados com Stribild.8 Em crianças de ≥6 anos de idade e com peso ≥25 kg que foram tratadas com regimes contendo TAF, não foram observadas alterações clinicamente relevantes na DMO, níveis de creatinina sérica, e taxa de filtração glomerular estimada entre a linha de base e 48 semanas de tratamento.15

Coadministração de Elvitegravir, Cobicistat, e Darunavir
A combinação de Stribild ou Genvoya plus darunavir (DRV) pode fornecer um regime de baixa carga de comprimidos para indivíduos experientes em ART. Entretanto, uma interação desfavorável entre EVG/c e DRV é possível, e os dados disponíveis sobre a magnitude da interação são conflitantes. Há também dados conflitantes sobre a eficácia da combinação em adultos.16-22

O estudo mais rigoroso de interação medicamentosa, realizado em adultos HIV-seronegativos, encontrou 21% menores concentrações de DRV e 52% menores concentrações de EVG com DRV 800 mg mais EVG/c 150 mg/150 mg uma vez ao dia em comparação com a administração de darunavir/cobicistato 800 mg/150 mg uma vez ao dia ou EVG/c 150 mg/150 mg uma vez ao dia sozinho.16 Os valores reais do canal foram 1.050 ng/mL para VDD e 243 ng/mL para EVG.

Apesar dos achados do estudo de interação medicamentosa acima mencionado em adultos HIV-seronegativos, a avaliação mais rigorosa da eficácia constatou que entre 89 adultos com experiência em tratamento que estavam recebendo regimes ARV de cinco comprimidos, 96.6% alcançaram supressão virológica (RNA HIV <50 cópias/mL) 24 semanas após a simplificação de seus regimes para um regime de dois comprimidos de Genvoya mais DRV 800 mg uma vez ao dia.20 Foi realizada uma amostragem intensiva de PK em 15 destes pacientes (17%). As doses médias de DRV e EVG foram de 1.250 ng/mL e 464 ng/mL, respectivamente.

Dada a incerteza em torno da verdadeira magnitude da interação medicamentosa e a ausência de dados em crianças, esta combinação deve ser usada com cautela em crianças.

Uso de Elvitegravir como Genvoya em Crianças Pesando <25 kg
Genvoya não é aprovado para tratar crianças pesando <25 kg.2,5 Um estudo em andamento está avaliando o uso do Genvoya em crianças com idade <6 anos e peso <25 kg.

Uso de Elvitegravir como Genvoya em Crianças Pesando ≥25 kg
Genvoya é aprovado pela FDA para tratar crianças com qualquer SMR que pesem ≥25 kg;2 esta aprovação foi baseada em 24 semanas de dados em 23 crianças.23 Neste estudo, crianças que haviam sido suprimidas virologicamente (RNA HIV <50 cópias/mL) por pelo menos 6 meses foram trocadas de seus regimes atuais para Genvoya. Não houve descontinuidades no estudo devido à toxicidade da medicação, mas foi observado um declínio preocupante na contagem de células CD4 T linfócitos (CD4) nessas 23 crianças durante as primeiras 24 semanas de tratamento com Genvoya. A contagem de CD4 diminuiu em uma mediana de 130 células/mm3 (com um intervalo de -472 células/mm3 a 266 células/mm3) a partir da linha de base. No entanto, após a inscrição de mais crianças (para um total de 52 participantes), a mediana da contagem de CD4 diminuiu em 48 semanas foi de 25 células/mm3.24 O mecanismo para a redução na contagem de CD4 não é claro, e esta redução só foi observada neste estudo. As exposições plasmáticas das quatro drogas foram maiores nestas crianças do que as exposições plasmáticas observadas em dados históricos de adultos, mas não houve associação entre as exposições plasmáticas dos quatro componentes do Genvoya e a contagem de CD4.25

Uso de Elvitegravir como Stribild ou Genvoya em Adolescentes de 12 a 18 Anos e Pesando ≥35 kg
Estudos do uso de Stribild e Genvoya em crianças com HIV na idade de ≥12 anos e pesando ≥35 kg têm demonstrado segurança e eficácia semelhantes às observadas em adultos até 24 semanas e 48 semanas de estudo, respectivamente; estas formulações são aprovadas pelo FDA para uso nesta faixa etária/peso.5 Genvoya é preferível ao Stribild no tratamento de crianças com SMRs 1 a 3, pois Genvoya tem menor risco de toxicidade renal e óssea do que Stribild.2 Stribild não é aprovado para tratar crianças com peso <35 kg.5

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