Gilteritinibe

Identificação

Nome Gilteritinib Número de Adesão DB12141 Descrição

Gilteritinibe, também conhecido como ASP2215, é uma pequena molécula parte dos inibidores da tirosina quinase FLT3 que apresentou uma maior seletividade e potência quando comparado com outros agentes deste grupo.1 É um derivado da pirazina-carboxamida que apresentou alta seletividade ao FLT3 impedindo a mielossupressão por c-Kit observada em outras terapias.5 Gilteritinibe foi desenvolvido pela Astellas Pharma e aprovado pelo FDA em 28 de novembro de 2018. Este medicamento foi aprovado após ter sido concebido como um medicamento órfão com um estatuto de revisão rápida e prioritária.7

Tipo Pequenos Grupos de Moléculas Aprovados, Estrutura de investigação

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Média de peso: 552,724
Monoisotopic: 552.353637309 Fórmula Química C29H44N8O3 Sinónimos

• Gilteritinib

IDs externos

• ASP-2215
• ASP2215

Farmacologia

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Indicação

Gilteritinibe está indicado para o tratamento de pacientes adultos que tenham recidiva ou leucemia mielóide aguda refratária com uma mutação FLT3 detectada por um FDA-teste aprovado. Essa indicação foi expandida para um diagnóstico companheiro, para incluir o uso com gilteritinibe, como o ensaio de mutação LeukoStrat CDx FLT3.7

Leucemia mielóide aguda é um câncer que impacta o sangue e a medula óssea com uma progressão rápida. Esta condição produz baixos números de células sanguíneas normais e a necessidade de transfusões contínuas.8

Condições associadas

• Leucemia mielóide aguda aguda com FLT3 Activando Mutações

Contra-indicações & Avisos Blackbox

Farmacodinâmica

Em ensaios pré-clínicos, o gilteritinibe demonstra um IC50 para o receptor do tipo selvagem de 5 nM, 0.7-1,8 nM para o ITD-mutated e inibição comparável a outras terapias no TKD-mutated. Também, os dados mostraram uma inibição do receptor tirosina quinase AXL, que é conhecida por modular a atividade do FLT3 na leucemia mielóide aguda.5 Outro resultado importante in vivo foi a localização em níveis elevados em tumores xenografados, o que indicou uma seletividade elevada.6

Na fase 1/2 dos ensaios clínicos, o gilteritinibe mostrou apresentar uma resposta completa composta de 41%, uma taxa de resposta global de 52%, uma duração mediana da resposta de 20 semanas com uma sobrevida global mediana de 31 semanas.1

Em ensaios clínicos fase III, o gilteritinibe relatou uma remissão completa ou remissão completa com recuperação hematológica parcial em 21% dos pacientes.7

Mecanismo de ação

Gilteritinibe é um potente inibidor seletivo de ambas as mutações, duplicação interna em tandem (ITD) e domínio da tirosina quinase (TKD), do receptor FLT3.2 Na mesma nota, o gilteritinibe também inibe AXL e ALK tirosina kinases.3 FLT3 e AXL são moléculas envolvidas no crescimento de células cancerosas.4 A atividade do gilteritinibe permite uma inibição da fosforilação do FLT3 e seus alvos a jusante, como STAT5, ERK e AKT.6

O interesse na tirosina transmembrana quinases transmembrana do FLT3 aumentou quando estudos relataram que aproximadamente 30% dos pacientes com leucemia mielóide aguda apresentavam uma isoforma ativada por mutação.1 Além disso, a mutação ITD está associada a maus resultados do paciente, enquanto a mutação TKD produz um mecanismo de resistência aos inibidores da tirosina quinase do FLT3 e a tirosina quinase do AXL tende a produzir um mecanismo de resistência às quimioterapias.4

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Absorção

Em ensaios pré-clínicos, a concentração plasmática máxima de gilteritinibe foi observada 2 horas após a administração oral e seguida por uma concentração máxima de intratumor após 4-8 horas. A concentração máxima, assim como a AUC, foram modificadas correspondentemente com a dose e foram relatados 374 ng/ml e 6943 ng.h/ml, respectivamente.6 O nível plasmático estável é atingido dentro de 15 dias após a dosagem com uma bioacumulação aproximada de 10 vezes.9

Em estado de jejum em humanos, a tmax é relatada como sendo de 4-6 horas. O Cmax e a AUC foram diminuídos em 26% e 10%, respectivamente, pela co-ingestão de uma refeição rica em gordura com um atraso tmax de 2 horas.10

Volume de distribuição

O volume central e periférico de distribuição aparente estimado é de 1092 L e 1100 L, respectivamente. Este valor indicou uma extensa distribuição tecidual.10

Ligação de proteínas

Gilteritinib é relatado como altamente ligado a proteínas plasmáticas, representando 94% da dose. A partir desta razão, a principal ligação protéica é a albumina sérica.10

Metabolismo

Gilteritinib é metabolizado principalmente no fígado pela atividade do CYP3A4. Seu metabolismo é impulsionado por reações de N-dealquilação e oxidação que formam o metabolito M17, M16 e M10. A partir da concentração plasmática, a forma principal é a droga inalterada.11

Passar sobre os produtos abaixo para ver os parceiros de reacção

• Gilteritinibe
  • Gilteritinibe M10 + Gilteritinibe M16
    • Gilteritinibe M17

Rota de eliminação

Da dose administrada, o gilteritinibe é excretado principalmente nas fezes, o que representa 64.5% da dose administrada enquanto 16,4% é recuperado na urina como droga inalterada ou como seus metabólitos.11

Meia-vida

A meia-vida média relatada do gilteritinibe foi de aproximadamente 45-159 horas.9

Aclaração

Aclaração estimada do gilteritinibe é de 14,85 L/h.10

Efeitos adversos

Toxicidade

Gilteritinib não é relatado como mutagénico em ensaios de mutagénese bacteriana nem clastogénico em ensaios de aberração em células pulmonares de hamsters chineses. No entanto, resultou positivo para a indução de micronúcleos na medula óssea de camundongos e para a degeneração e necrose de células germinativas e formação de células gigantes espermáticas em testículos, bem como necrose de células únicas do epitélio do ducto epidídimal.Label

Organismos afetados

• Humans

Vias não disponíveis Efeitos farmacogenômicos/ADRs não disponíveis

Interações

Interações medicamentosas

• Aprovado
• Promovido
• Nutracêutico
• Ilíquido
• Retirado
• Investigacional
• Experimental
• Todos os medicamentos

Drug	Interacção
Droga integrada-droga interacções no seu software
Abaloparatide	A eficácia terapêutica do Abaloparatide pode ser reduzida quando usado em combinação com o Gilteritinib.
Abametapir	A concentração sérica de Gilteritinibe pode ser aumentada quando combinado com o Abametapir.
Abatacept	O metabolismo do Gilteritinibe pode ser aumentado quando combinado com o Abatacept.
Abemaciclib	A excreção do Abemaciclib pode ser diminuída quando combinado com o Gilteritinibe.
Abiraterona	O metabolismo do Gilteritinibe pode ser diminuído quando combinado com Abiraterona.
Acalabrutinibe	O metabolismo do Gilteritinibe pode ser diminuído quando combinado com Acalabrutinibe.
Acebutolol	O risco ou gravidade do prolongamento do QTc pode ser aumentado quando o Acebutolol é combinado com o Gilteritinibe.
Acenocumarol	O metabolismo do Acenocumarol pode ser diminuído quando combinado com o Gilteritinibe.
Acetaminofen	O metabolismo do Gilteritinibe pode ser aumentado quando combinado com Acetaminofen.
Acetazolamida	O metabolismo do Gilteritinibe pode ser diminuído quando combinado com Acetazolamida.

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Saiba mais

Interacções alimentares

• Anular produtos de toranja. A toranja inibe o metabolismo do CYP3A, que pode aumentar a concentração sérica de gilteritinibe.
• Vóide St. John’s Wort. Esta erva induz CYP3A4 e p-glycoprotein, o que pode reduzir a concentração sérica de gilteritinibe.
• Toma todos os dias à mesma hora.
• Toma com ou sem alimentos.

Produtos

>Ingredientes do produto

Produtos de Prescrição de Marca

Nome	Dosagem	Força	Rotagem	Labrador	Marketing Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Xospata	Tábua	40 mg/1	Oral	Astellas Pharma US, Inc.	2018-11-29	Não se aplica	US
Xospata	Tábua	40 mg	Oral	Astellas Pharma Inc	202020-02-03	Não se aplica	Canadá
Xospata	Tábua, filme revestido	40 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2021-01-12	Não se aplica	EU

Categorias

Códigos ATC L01XE54 – Gilteritinib

• L01XE – Inibidores de proteína cinase
• L01X – OUTROS AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
• L01 – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
• L – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS E IMUNOMODULADORES

Categorias de Medicamentos Taxonomia QuímicaProcedida pela Classyfire Descrição Este composto pertence à classe dos compostos orgânicos conhecidos como fenilpiperidinas. São compostos que contêm um esqueleto de fenilpiperidina, que consiste em uma piperidina ligada a um grupo fenílico. Reino Compostos orgânicos Super Classe Compostos organoheterocíclicos Classe Piperidinas Sub Classe Fenilpiperidinas Fenilpiperidinas Parentais Diretos Pais Alternativos Pirazinocarboxamidas / Éteres aminofenílicos / Metoxianilinas / Carboxamidas de 2-heteroaril / Compostos fenoxídicos / Anisóis / Metoxibenzenos / Dialquilarilaminas / Éteres alquil ariílicos / Alquilarilaminas secundárias / Aminopiperidinas / Aminopirazinas / N-metilpiperazinas / Oxanos / Imidolactams / Amidas vinilogiosas / Compostos heteroaromáticos / Trialquilaminas / Amidas de ácido carboxílico primário / Aminoácidos e derivados / Éteres dialquílicos / Compostos azacíclicos / Compostos oxacíclicos / Óxidos orgânicos / Derivados hidrocarbonados mostram mais 15 Substituintes 1,4-diazinano / 2-heteroaril carboxamida / 4-aminopiperidina / Éter alquil arilo / Amina / Aminoácido ou derivados / Éter aminofenílico / Aminopirazina / Anilina ou anilinas substituídas / Anisole / Composto heteromonocíclico aromático / Azaciclo / Benzenoide / Grupo carboxamida / Derivado de ácido carboxílico / Éter dialquílico / Dialquilarilamina / Éter / Composto heteroaromático / Derivado de hidrocarbonetos / Imidolactam / Metoxi-anilina / Metoxibenzeno / Moiety de benzeno monocíclico / N-alquilpiperazina / N-metilpiperazina / Composto nitrogénio orgânico / Óxido orgânico / Composto oxigénio orgânico / Composto organonitrogénio / Composto oxigénio orgânico / Oxaciclo / Oxano / Éter de fenol / Composto fenoxídico / Fenilpiperidina / Piperazina / Amida de ácido carboxílico primário / Pirazina / Ácido carboxílico de pirazina ou derivados / Pyrazinecarboxamida / Amina alifática secundária / Amina alifática secundária / Amina alifática terciária / Amina terciária / Amida vinilógica mostram mais 36 Estrutura Molecular Compostos heteromonocíclicos aromáticos Descritores externos Não disponível

Chemical Identifiers

UNII 66D92MGC8M CAS número 1254053-43-4 InChI Key GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N InChI

Nome IUPAC

SMILES

Referências Gerais

1. Stone RM: Qual inibidor FLT3 tem a maior promessa? O melhor Pract Res Clin Haematol. 2018 Dez;31(4):401-404. doi: 10.1016/j.beha.2018.09.008. Epub 2018 Set 20.
2. Fathi AT, Chen YB: O papel dos inibidores FLT3 no tratamento da leucemia mielóide aguda comutada FLT3. Eur J Haematol. 2017 Abr;98(4):330-336. doi: 10.1111/ejh.12841. Epub 2017 Jan 19.
3. Antar A, Otrock ZK, El-Cheikh J, Kharfan-Dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: Inibição do FLT3 em AML: um foco no sorafenibe. Transplante de medula óssea. 2017 Mar;52(3):344-351. doi: 10.1038/bmt.2016.251. Epub 2016 Oct 24.
4. Tom C: Dados preliminares sobre ASP2215: tolerabilidade e eficácia em pacientes com leucemia mielóide aguda. Futuro Oncol. 2015 Set;11(18):2499-501. doi: 10.2217/fon.15.188. Epub 2015 Ago 17.
5. Lee LY, Hernandez D, Rajkhowa T, Smith SC, Raman JR, Nguyen B, Small D, Levis M: Estudos pré-clínicos do gilteritinibe, um inibidor FLT3 de próxima geração. Sangue. 2017 Jan 12;129(2):257-260. doi: 10.1182/sangue-2016-10-745133. Epub 2016 Dez 1.
6. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: Gilteritinib, um inibidor do FLT3/AXL, mostra atividade antileucêmica em modelos de camundongos com leucemia mielóide aguda mutante do FLT3. Invista Novas Drogas. 2017 Out;35(5):556-565. doi: 10.1007/s10637-017-0470-z. Epub 2017 17 de maio.
7. Notícias da FDA
8. NIH
9. Sociedade Americana de Oncologia Clínica
10. Testes Clínicos
11. Testes Clínicos

Enlaces Externos PubChem Compound 49803313 PubChem Substância 347828438 ChemSpider 32055842 BindingDB 144315 RxNav 2105806 ChEBI 145372 ChEMBL CHEMBL3301622 ZINC ZINC000113476229 PDBe Ligand C6F Wikipedia AXL_receptor_tyrosine_kinase Códigos AHFS

• 10:00.00 – Agentes antineoplásicos

Entradas PDB 6jqr / 7ab1

Entradas clínicas

Entradas clínicas

Farmacoeconomia

Fabricantes

Embaladores

Formulários de dosagem

Preços não disponíveis Patentes

Número de patente	Pediatria Extensão	Provado	Expira (estimado)	Região
US9487491	Não	2016-11-08	2030-07-28	US
US8969336	No	2015-03-03	2031-01-27	US
US10786500	Não	2016-07-01	2036-07-01	US

Propriedades

Propriedades Experimentais Sólidas do Estado

Propriedades previstas

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Características previstas ADMET Não disponível

Spectra

Espectra de massa (NIST) Não disponível Espectro

Improve resultados do paciente

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Droga criada em 20 de outubro de 2016 21:26 / Atualizada em 23 de março de 2021 14:28