Galantamine

Findings

Mais de 90 ensaios clínicos avaliaram o efeito da galantamina sobre o Alzheimer e outras condições. Em geral, eles encontram um benefício sintomático consistente na cognição e medidas clínicas na AD durante vários anos de tratamento; no entanto, como com todos os inibidores da colinesterase, o tamanho do efeito da galantamina é pequeno.

Por exemplo, em um estudo de seis meses de 653 pacientes com DA leve a moderada, 24 ou 32 mg/dia de galantamina levaram a um efeito de tratamento de aproximadamente 3 pontos sobre o placebo tanto na escala de reconhecimento da ADAS quanto nas escalas CIBIC-plus e DAD de impressão clínica global (Wilcock et al., 2000). Um estudo separado, de cinco meses, de 978 pacientes com Alzheimer leve a moderado, comparando placebo com galantamina escalou lentamente até as doses finais de 16 e 24 mg/dia. Da mesma forma, mostrou um efeito de tratamento de 3 a 3,6 pontos no ADAS-cog, bem como benefícios na função clínica global, sintomas comportamentais e atividades da vida diária (Tariot et al., 2000).

Após a aprovação da galantamina, ensaios avaliaram se ela afetava os sintomas comportamentais em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. A análise post-hoc dos dados de 2.033 pacientes, reunidos em três estudos separados, sugeriu um benefício do tratamento com galantamina, medido pelo Neuropsychiatric Inventory (NPI), particularmente nos sintomas de agitação, ansiedade, desinibição e movimentos aberrantes; uma análise subsequente de quatro estudos encontrou muito o mesmo resultado (Herrmann et al., 2005; Kavanagh et al., 2011). Outros estudos pós-marketing avaliaram aspectos adicionais do tratamento da galantamina na doença de Alzheimer, por exemplo, o efeito do medicamento na atenção e sua eficácia na DC leve (Vellas et al., 2005; Orgogozo et al., 2004).

Estudos transversais avaliaram a eficácia da galantamina a longo prazo. Em geral, eles relataram benefícios cognitivos e clínicos modestos, mas consistentes, do tratamento contínuo durante três a quatro anos (por exemplo, Raskind et al., 2004). Alegam que o tratamento a longo prazo com galantamina retarda a colocação de um paciente num lar de idosos tem sido relatado em conferências (ver comunicado de imprensa da empresa); estudos semelhantes foram publicados na literatura revisada por pares (Feldman et al., 2009).

Uma pergunta separada diz respeito se pacientes mais velhos e pacientes com doença avançada respondem tão bem ao tratamento da colinesterase quanto os pacientes na faixa dos 70 anos e aqueles com doença leve a moderada. Uma análise de dados sobre pacientes 80 e mais velhos, reunidos em quatro ensaios diferentes de Fase 3, sugeriu um benefício de tratamento para a galantamina em pacientes dessa faixa etária (Marcusson et al., 2003). Uma análise retrospectiva dos dados agrupados de quatro ensaios de três a seis meses reportou um benefício de tratamento para a doença de Alzheimer moderada a grave, tal como o estudo SERAD internacional subsequente, especificamente sobre AD grave (Wilkinson et al., 2002; Burns et al., 2009).

Em 2005, as bandeiras de segurança foram levantadas temporariamente quando ocorreram mais mortes nos grupos de galantamina do que nos grupos de placebo em dois ensaios de déficit cognitivo leve, e a informação de prescrição do medicamento foi actualizada em conformidade (ver notícia de Janeiro de 2005; boletim informativo da OMS). A meta-análise subsequente contradisse esta descoberta (por exemplo, Feldman et al., 2009). Em 2012, um estudo separado de dois anos de 2.051 pacientes com DC leve a moderada relatou que 8 a 24 mg por dia de galantamina estavam associados não apenas a menos declínio na cognição e função, mas também a menor mortalidade do que placebo (ver comunicado de imprensa da empresa). Este último estudo não foi publicado na literatura revisada por pares.

Even, portanto, enquanto a galantamina não é mais vista como elevando a mortalidade em ICM, foi encontrada ineficaz nessa população tanto nos dois ensaios originais de ICM quanto em uma meta-análise mais ampla de pacientes com ICM na literatura de ensaios clínicos inibidores de colinesterase (ver Winblad et al, 2008; Tricco et al., 2013).

Overall, as terapias de acetilcolinesterase galantamine, donepezil e rivastigmine são vistas como tendo eficácia e segurança semelhantes, mas poucas comparações lado a lado foram realizadas. Um desses estudos, comparando a galantamina com o donepezil por um ano, relatou um benefício cognitivo ligeiramente maior e mais alívio para os cuidadores de galantamina, com resultados similares em tolerabilidade e atividades da vida diária (Wilcock et al., 2003). Na prática clínica, galantamina ou donepezil ou rivastigmina é frequentemente prescrita em combinação com a memantina antagonista da NMDA (Atri 2011).

Estudos da fase 4 também avaliaram a galantamina para outras condições além da AD. Estes incluem demência vascular, discinesia tardive, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, dor de cabeça pós-traumática, delírio pós-operatório, depressão, síndrome de Tourette, transtorno bipolar, cognição em esquizofrenia e acidente vascular cerebral. As tentativas de desenvolvimento de fadiga crônica e fibromialgia foram descontinuadas. A galantamina ainda está sendo avaliada ativamente como um potencializador cognitivo em distúrbio bipolar e esquizofrenia, e como uma ajuda para acabar com a nicotina ou dependência da cocaína. Entretanto, apesar dos testes extensivos de galantamina, a partir de 2014 sua aprovação regulatória não foi expandida além de sua indicação original de doença de Alzheimer leve a moderada.

Por alguns anos após as terapias inibidoras da colinesterase terem sido inicialmente aprovadas para o mal de Alzheimer, seu modesto tamanho de efeito criou controvérsia sobre sua relação custo-benefício (ver notícia de julho de 2004 e comentários extensos). Estudos farmacoeconômicos nos Estados Unidos, Canadá e países europeus descobriram que o tratamento com inibidores de colinesterase reduz o custo do tratamento. No Reino Unido, este debate questionou a cobertura dos inibidores de colinesterase pelo seu sistema universal de saúde. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido em 2007 restringiu o uso desses medicamentos, mas em 2010 reavaliou a questão e em 2011 emitiu uma orientação recomendando o uso de galantamina no tratamento da DC leve a moderada (ver, por exemplo, Garfield et al., 2002; orientação do NICE). Estudos farmacoeconômicos recentes confirmam o custo-efetividade da galantamina (ex. Hyde et al., 2013).

Para uma visão abrangente dos ensaios com galantamina, ver clinicaltrials.gov.