Flavivirus

DESCRIÇÃO DO EVENTO

Flaviviruses pertencem à família dos arbovírus. Sabe-se que mais de 60 destes vírus existem em todo o mundo. Estes vírus compartilham algumas características comuns. A maioria tem 40 a 50 nm de diâmetro e são vírus de ácido ribonucleico (RNA) de cadeia única, de sentido positivo, que são transmitidos por artrópodes, particularmente mosquitos e carraças.1 Clinicamente estes vírus podem causar febres hemorrágicas e encefalite. Este capítulo foca aqueles que causam febre hemorrágica: febre amarela, doença de Kyasanur Forest, febre hemorrágica de Omsk, e dengue. Existe pelo menos o potencial para que estes vírus sejam fabricados em armas biológicas.

Deve ser apreciado que no ambiente natural, estas infecções têm um amplo espectro de apresentação: de leves a graves. Do ponto de vista clínico, estes vírus podem se apresentar de forma semelhante com achados que podem incluir febre, muitas vezes bifásica; bradicardia relativa; hipotensão; diatese hemorrágica; petéquias; epistaxe; hemoptise; hematêmese; melena; hematochezia; e hematúria. Achados laboratoriais podem incluir leucopenia, trombocitopenia, hemoconcentração, testes de função hepática elevada e sangramento prolongado ou tempos de protrombina ou tromboplastina parcial ativada. A morte em pacientes infectados é frequentemente secundária a sangramento, choque e falência de órgãos. O diagnóstico diferencial dessas infecções é amplo e inclui influenza, hepatite viral, sepse gram-negativa, meningococcemia, síndrome do choque tóxico, infecções rickettsianas, leptospirose, febre tifóide, febre Q, malária, outras febres hemorrágicas virais, doenças vasculares do colágeno, leucemia aguda e distúrbios plaquetários.

Febre amarela, febre hemorrágica Omsk e doença de Kyasanur Forest têm sido consideradas pelo Grupo de Trabalho sobre Biodefesa Civil como tendo algumas características chave que caracterizam agentes biológicos que representam riscos particularmente sérios se usados como armas biológicas contra populações civis: (1) alta morbidade e mortalidade; (2) potencial de transmissão de pessoa para pessoa; (3) baixa dose infecciosa e altamente infecciosa por disseminação de aerossóis, com uma capacidade proporcional de causar grandes surtos; (4) vacina eficaz não disponível ou disponível apenas em suprimento limitado; (5) potencial de causar pânico na população afetada; (6) disponibilidade de patógeno ou toxina; (7) viabilidade da produção em larga escala; (8) estabilidade ambiental; e (9) pesquisa e desenvolvimento prévios como arma biológica.2 A dengue não é considerada neste grupo já que a infecção inicial raramente causa febre hemorrágica e não é transmissível por aerossol de pequenas partículas.3 A febre amarela foi armada pelo programa de armas biológicas ofensivas dos Estados Unidos até sua interrupção em 1969, mas pode ter sido armada pela Coreia do Norte.3

O período de incubação da febre amarela é geralmente de 3 a 6 dias, então podem ocorrer sintomas de febre, mal-estar, dor de cabeça, fotofobia, náuseas, vômitos e irritabilidade. O exame físico no início dos sintomas revela um paciente que é febris; tóxico na aparência; e que tem pele hiperemica, conjuntiva injetada, língua revestida e sensibilidade epigástrica ou hepática. O sinal de Faget, uma bradicardia relativa com febre, pode estar presente. Após 3 a 5 dias, ou o paciente se recupera ou entra na fase seguinte da doença fulminante, na qual há extensa lesão hepática com icterícia (daí o nome “febre amarela”). A insuficiência renal não é rara. Pode ocorrer uma diatomácea hemorrágica, causando epistaxe, escorrimento na gengiva, petéquias, equimose, hematêmese freqüentemente descrita como “vômito negro”, melena, hematúria, trombocitopenia e coagulação intravascular disseminada. Miocardite, encefalopatia e choque também podem ocorrer. A taxa de fatalidade do caso é de 20% a 50%. Se sobreviver, pode-se esperar uma recuperação completa.

O diagnóstico de febre amarela pode ser muito difícil em casos isolados; quando ocorrem epidemias, os médicos estão atentos e o diagnóstico é mais óbvio. Nos trópicos, o diagnóstico é muitas vezes clínico. Uma biópsia hepática pode ser realizada num esforço para identificar as alterações patológicas características, como corpos de vereadores e necrose zonal média. No entanto, os achados da biópsia não são absolutos e não excluem o possível diagnóstico. Além disso, biópsias hepáticas em febre amarela podem ser associadas a hemorragia maciça. As nações desenvolvidas possuem laboratórios especializados que podem auxiliar no diagnóstico. Em tais instalações o diagnóstico pode ser feito por culturas virais, reação em cadeia da polimerase (PCR), ou de preferência por testes de imunoensaio enzimático (ELISA) procurando o aumento da IgM durante a infecção aguda, ou IgG mais tarde.4

Em pacientes com doença de Kyasanur Forest, após um período de incubação de 3 a 12 dias, pode ocorrer uma doença febril grave que pode ser bifásica na natureza. O paciente pode queixar-se do início agudo de dor de cabeça, fotofobia, mialgia, sintomas respiratórios superiores, vômitos e diarréia. O exame físico pode revelar um paciente febris com bradicardia relativa; hipotensão; eritema facial; conjuntivite; vesículas palatinas; linfadenopatia; hepatoesplenomegalia; e manifestações de uma diátese hemorrágica, incluindo petéquias, epistaxe, hematêmese, hemoptise, melena e hematochezia. Os pacientes podem desenvolver edema pulmonar hemorrágico, que é a causa mais comum de morte. A taxa de mortalidade pode se aproximar de 8%.5 Insuficiência de órgãos renais ou hepáticos pode ocorrer. Entre 20% e 50% dos indivíduos progredirão para o segundo estágio da doença após vários dias de aparente melhora. Durante esta fase, podem aparecer sintomas de encefalite.6

O hemograma completo pode mostrar leucopenia, hemoconcentração e trombocitopenia. A elevação dos testes de função hepática e renal também pode ser observada. O vírus pode ser isolado diretamente do sangue durante os primeiros 12 dias de doença. Devem ser tomadas precauções laboratoriais adequadas ao manusear estas amostras. Estão disponíveis estudos sorológicos para IgM e IgG.

No cenário natural, a febre hemorrágica Omsk é, felizmente, uma infecção aguda auto-limitada com apenas uma pequena minoria de pacientes desenvolvendo complicações hemorrágicas. A taxa de mortalidade é de 0,5% a 3%. Clinicamente há um período de incubação de 3 a 7 dias e o paciente tem uma apresentação semelhante à observada em pacientes com doença de Kyasanur Forest; no entanto, geralmente não há envolvimento do sistema nervoso central. O diagnóstico é feito pela detecção do RNA viral por PCR ou por serodiagnóstico usando ELISA IgM e IgG.

Febre do dengue tem uma distribuição global em todos os trópicos. A frequência das infecções virais do dengue tem aumentado desde meados dos anos 50. Historicamente, os vírus do dengue causaram epidemias esporádicas e infrequentes. No entanto, durante o último meio século, as infecções pelo dengue cresceram a proporções pandêmicas e os pacientes parecem estar apresentando doenças clínicas mais graves. Em 1998, 1,5 milhões de casos de dengue e febre hemorrágica do dengue de 56 países marcaram a primeira pandemia mundial. A pandemia de 1998 foi seguida, 3 anos mais tarde, por outro surto mundial em 2001. Durante um período de 50 anos, a incidência de infecção viral por dengue aumentou aproximadamente 30 vezes, afetando aproximadamente 51 milhões de pessoas em todo o mundo por ano. Somente em Porto Rico, mais de 250 milhões de dólares foram gastos durante os últimos 10 anos na tentativa de lidar com as conseqüências desta doença.7 A dramática mudança na epidemiologia da doença tem sido atribuída à mudança da população dos centros rurais para os urbanos e ao aumento das viagens e comércio internacional que caracterizaram o século 20.

Existem quatro serótipos do vírus da dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3, e DEN-4. Todos causam a dengue clínica. A dengue pode ser separada de outras doenças infecciosas tropicais na medida em que a resposta imunológica à infecção viral é relativamente única. Pensa-se que a resolução da infecção primária produz imunidade vitalícia ao serotipo infectante, mas apenas uma breve protecção contra os outros serotipos. Após o período transitório da imunidade relativa, os pacientes expostos tornam-se susceptíveis a infecções secundárias com outros serótipos DEN. São principalmente as infecções secundárias, particularmente com DEN-2, que têm maior probabilidade de resultar em doença grave e febre hemorrágica do dengue.8 Tem sido argumentado de forma convincente que um aumento dependente do anticorpo das infecções secundárias é responsável pelo aumento da viremia e pelo desenvolvimento da febre hemorrágica do dengue.

Patientes com infecções iniciais frequentemente apresentam sintomas de febre do dengue, enquanto que aqueles com infecções secundárias com um serótipo diferente podem apresentar febre hemorrágica do dengue. O período de incubação da febre dengue é de 2 a 15 dias. A apresentação clássica da dengue, ou “febre de ruptura óssea”, é uma síndrome associada à febre, dor de cabeça frontal, dor retro-orbital, mialgia grave e artralgia grave. Injeção conjuntival, irritação faríngea, náuseas, vômitos e uma fina erupção cutânea maculopapular que se espalha de forma centrífuga podem acompanhar a síndrome. Inicialmente, a febre sobe rapidamente durante 2 a 7 dias e pode depois baixar, para voltar a ocorrer 24 horas depois (daí o nome “febre da sela”). Elevações do nível de transaminase hepática têm sido relatadas em mais de 80% dos casos, com alguns relatos de insuficiência hepática fulminante. A transcitopenia pode ser vista 4 a 5 dias após a infecção, embora este não seja um achado universal. Embora a dengue seja geralmente uma infecção autolimitada, ela pode ser acompanhada de complicações hemorrágicas. Sangramentos graves, particularmente perdas gastrintestinais, podem ser uma complicação fatal da dengue.9-11

Febre hemorrágica do dengue é diferenciada da dengue com base no aumento da fuga capilar de plasma com hemoconcentração associada (aumento do hematócrito superior a 20%) e trombocitopenia. Os derrames pleurais e ascite são possíveis complicações do vazamento microvascular. Extravasamento súbito do plasma, tipicamente concomitante com a deferência, é responsável pelo comprometimento circulatório associado com a síndrome do choque do dengue. A cascata patológica exata por trás do vazamento microvascular na febre hemorrágica do dengue não é clara, mas parece estar relacionada a altos títulos virais que causam ativação do complemento e liberação de citocinas, que por sua vez causam disfunção endotelial e conseqüente vazamento plasmático.12 As taxas de mortalidade podem chegar a 50%. O diagnóstico é feito de forma serológica. O teste do garrote pode ser usado, mas não é específico para doenças.