First Metatarsal Bone

Formação óssea heterotópica/calcificação ectópica

Disordens de ossificação heterotópica são aquelas em que o osso se desenvolve fora do esqueleto e dentro dos tecidos moles (Tabela 18-13C).53 A desregulação dos processos de diferenciação e maturação permite que células precursoras se desenvolvam como osteoblastos que depois produzem osso endocondral ou membrana normal, mas em locais anormais e extraesqueléticos. A formação óssea heterotópica esporádica ocorre em locais de feridas e queimaduras graves, após lesões da medula espinhal, e em áreas de úlceras de pressão. Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP, MIM 135100) é uma desordem incapacitante da formação óssea ectópica que pode desenvolver-se espontaneamente ou em locais de lesão e levar à anquilose de todas as articulações principais que limita severamente a mobilidade.53,487 Caracteriza-se pela ossificação ectópica progressiva do músculo esquelético e do tecido conjuntivo (fáscia, tendões, ligamentos) levando à imobilidade e fusão da mandíbula, pescoço, coluna, quadril e outras articulações e ao desenvolvimento de um “segundo esqueleto” que encerra e aprisiona o corpo. A desordem pode estar presente no nascimento e muitas vezes se manifesta aos 5 anos de idade. A FOP também está associada a anormalidades congênitas dos grandes dedos dos pés (hallux valgus, malformação dos primeiros metatarsos, monofalangismo), características faciais (face longa e estreita, mandíbula pequena, orelhas baixas), surdez, calvície do couro cabeludo e leve atraso no desenvolvimento.488 Microscopicamente, há osteogênese endocondral normal, mas ectópica, que ocorre após uma fase inflamatória anterior que se desenvolve na ausência de trauma ou após uma lesão menor, como uma imunização; o curso patológico prossegue através das fases de infiltração monocitária, degeneração das fibras musculares, proliferação fibrosa, angiogênese, condrogênese e osteogênese.53 Embora geralmente seja esporádica, pois os sujeitos afetados raramente se reproduzem, a FOP pode ser transmitida como um traço autossômico dominante. Essa doença é devida principalmente a uma mutação altamente específica (c.617G > Uma transição que leva à Arg206His) no ACVR1 (codificando o receptor de ativação A, tipo 1); outra mutação descrita do ACVR1 em pacientes com FOP clássica é c.744G > C transverso levando a Arg258Ser.53.489 As ativinas são membros da superfamília TGFβ que inclui as proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) juntamente com as inibinas e o fator de inibição do duto Mulleriano. O ACVR1 codifica um receptor BMP tipo I que é expresso em condrócitos e osteoblastos.53 A mutação Arg206His no ACVR1 reside na junção da ativação citoplasmática da glicose-serina do receptor e domínios da tirosina cinase e resulta em um produto receptor BMP tipo I constitutivamente ativo que sinaliza através das vias de transdução de SMAD e proteína quinase ativada por mitógenos para direcionar a haste mesenquimal pluripotente para a via condrogênica levando à formação de novo osso endocondral (ectópico). Somente as BMPs são capazes de estimular a osteogênese endocondral completa em locais ectópicos.490 Os pacientes com variantes clínicas de FOP e ACVR1 mutações diferentes de Arg206His e Arg258Ser foram descritos; foram classificados como aqueles com FOP mais anormalidades do cérebro, olho ou medula óssea, ou aqueles com variantes de FOP – seja sem anormalidades dos grandes dedos do pé ou com osteogênese heterotópica menos grave; pacientes com mutações no códon 328 têm variado em gravidade desde a FOP clássica até a FOP tardia; pacientes com uma mutação Arg201Ile no ACVR1 têm início adulto de ossificação extraesquelética e dedos normais.53,491 O manejo destes pacientes é principalmente sintomático e paliativo na medida do possível, embora a imunossupressão possa diminuir a intensidade da ossificação extraesquelética.53,492

Heteroplasia ossea progressiva (POH, MIM 166350) é caracterizada por múltiplos focos (tronco, extremidades ou dígitos) de tecido adiposo intramembranoso dérmico associado (osteoma cutâneo) começando na infância na ausência de qualquer lesão local ou insulto inflamatório.53 As lesões podem ser assintomáticas ou dolorosas. Com o tempo, a ossificação heterotópica progride para músculo esquelético e tecido conjuntivo profundo e pode ser incorporada ao osso esquelético. A HOP é transmitida como característica autossômica dominante e ocorre tanto em meninos quanto em meninas; deve-se à inativação de mutações do alelo GNAS geralmente herdadas do pai.493.494 A transmissão paterna da HOP está associada à restrição significativa do crescimento intra-uterino e a manifestações clínicas mais graves de HOP do que quando a mutação do GNAS é transmitida pela mãe.494 Mutações idênticas no GNAS podem se manifestar clinicamente como POH, pseudo-hipoparatiroidismo (PHP), ou pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP) em diferentes membros da mesma família (por exemplo, 1 bp del, 725C); todos esses distúrbios estão associados à ossificação subcutânea (dérmica) (como discutido anteriormente). Entretanto, os pacientes com HPP não apresentam características físicas da osteodistrofia hereditária de Albright nem são resistentes aos hormônios. Apenas o tratamento sintomático de pacientes com HOP está disponível atualmente.

Calcificação/ossificação ultraesquelética pode ocorrer esporadicamente em vários estados hipercalcêmicos, hiperfosfatemicos ou distróficos (insuficiência renal, hipo e hiperparatiroidismo, sarcoidose, após lise celular induzida pela quimioterapia do câncer, necrose da gordura subcutânea, dermatomiosite, aterosclerose), bem como em doenças específicas (por exemplo pseudo-hipoparatiroidismo tipo IA, síndrome McCune-Albright).495 A calcinose tumoral familiar é uma desordem caracterizada pela deposição de cristais de fosfato de cálcio básico em tecidos moles, espaços periarticulares e, às vezes, ósseos. Foram descritas formas hiperfosfatêmicas e normofosfatêmicas de calcinose tumoral familiar. A calcinose tumoral familiar hiperfosfatêmica se apresenta na infância com dor óssea recorrente, extensos e grandes depósitos cutâneos, periarticulares e vasculares de fosfato de cálcio; em alguns pacientes as calcificações ectópicas podem estar confinadas às pálpebras; caracteriza-se radiograficamente por hiperostose cortical, reação periosteal e depósitos minerais ao redor de grandes articulações, particularmente quadris e ombros.496.497 Microscopicamente, há uma resposta histiocítica com formação de estruturas do tipo bursa calcificada.498 Estudos laboratoriais revelam marcada hiperfosfatemia e hipofosfatúria relativa devido ao aumento da reabsorção tubular renal de fosfato e níveis inadequadamente normais ou elevados de calcitriol sérico, pois, apesar da hiperfosfatemia, a secreção de PTH não está aumentada e a síntese de calcitriol e absorção intestinal de cálcio persiste. O distúrbio é devido a uma perda funcional da ação do FGF23 e conseqüente reabsorção tubular renal do fosfato sem obstáculos. A fisiopatologia desta desordem é, portanto, a imagem espelhada daquela associada às formas dominantes de raquitismo hipofosfatêmico e autossômico e osteomalacia induzida por tumores, na qual há produção e atividade exagerada de FGF23 levando à hiperfosfatúria e conseqüente hipofosfatêmia, raquitismo e osteomalacia. A hiperfosfatêmica tumoral familiar é geneticamente heterogênea. Mutações homozigotos inativadoras (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) no FGF23 foram identificadas em pacientes com esta desordem; na ausência do FGF23, a reabsorção tubular renal do fosfato filtrado não é oponível.496 Mais comumente detectados em pacientes com calcinose tumoral familiar hiperfosfatêmica são microdeleções bialleicas de perda de função, local de emenda e mutações de missense ou sem sentido (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) em GALNT3 (UDP-N-acetil-alfa-D-galactosamina: polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferase 3).499 O produto de GALNT3 é uma glicosil transferase que inicia a O-glicosilação na qual a N-acetilgalactosamina é o primeiro açúcar da cadeia lateral, uma etapa essencial para a secreção de FGF23 intacta e funcional. A falha no O-glycosylate FGF23 no Thr178 do aparelho de Golgi permite sua rápida clivagem intracelular entre Arg179 e Ser180 até fragmentos biologicamente inativos de amino e carboxil terminal.500 As concentrações séricas de FGF23 intacto são baixas ou não detectáveis, enquanto que os níveis de FGF23 carboxil terminal são elevados em pacientes com calcinose tumoral familiar devido à mutação gênica. A terapia com um ligante de fosfato oral e o inibidor de anidrase carbônica acetazolamida resultou em hiperfosfatúria e reabsorção de calcificações ectópicas sem alteração nas concentrações séricas de fosfato ou cálcio.501 A síndrome de hiperostose hiperfosfatemia (MIM 610233) é uma variante clínica da calcinose tumoral familiar e é também devida a mutações no FGF23 ou GALNT3; sintomas e sinais podem preceder o desenvolvimento do fenótipo mais típico da calcinose tumoral familiar.499.500 Calcinose tumoral familiar hiperfosfatêmica também tem sido atribuída a uma mutação homozigótica com perda de função (His193Arg) em KL codificando α-klotho, um co-fator necessário para a interação do FGF23 com seu receptor no túbulo renal.502 Calcinose tumoral familiar normofosfatêmica é uma forma de calcificação distrófica, pois as lesões inflamatórias sempre precedem a calcificação ectópica, que se deve à inativação de mutações (Arg344Stop, Lys1495Glu) no SAMD9 (codificando a proteína 9 estéril, contendo o domínio do motivo alfa estéril), uma proteína 1589-amino-ácida que regula a divisão celular, a motilidade e a longevidade.503 A geração de SAMD9 é responsiva à necrose tumoral de fator alfa (TNFα) e interferon-gama (IFNγ) e regula a expressão do EGR1 (MIM 128990), um fator de transcrição que controla a expressão do TGFB1 e está envolvido com a migração celular, inflamação e calcificação tecidual.504