Fidaxomicina: Um novo antibiótico macrocíclico para o tratamento da infecção por Clostridium difficile

Abstract e Introdução

Abstract

Propósito A farmacologia, eficácia clínica, segurança, dosagem e administração, e lugar na terapia de fidaxomicina para o tratamento da infecção por Clostridium difficile (CDI) são revistos.
Fidaxomicina mamária, um antibiótico macrocíclico, tem um estreito espectro de actividade contra os anaeróbios gram-positivos e é bactericida contra o C. difficile. Não tem actividade contra bactérias gram-negativas. A fidaxomicina tem uma actividade mínima contra as espécies Bacteroides, o que pode ser vantajoso para manter a resistência à colonização e proteger o tracto gastrointestinal da colonização por C. difficile. A concentração inibitória mínima para 90% dos organismos para fidaxomicina contra C. difficile variou de 0,0078 a 2 μg/mL em estudos in vitro. Após a administração oral, as concentrações fecais são detectadas e são directamente proporcionais à dose administrada. A resistência à fidaxomicina in vivo não foi relatada. Em ensaios clínicos, a fidaxomicina demonstrou ser não-inferior à vancomicina no manejo de CDI leve a moderadamente severa. O perfil de efeitos adversos da fidaxomicina é comparável ao da vancomicina. A dose recomendada para o tratamento do CDI é fidaxomicina 200 mg por via oral duas vezes ao dia durante 10 dias. A fidaxomicina deve ser considerada para pacientes que receberam anteriormente tratamento com metronidazol ou vancomicina para CDI e que são diagnosticados com CDI recorrente em que uma cepa não NAP1/BI/027 é isolada. Em instituições onde a tipagem da estirpe não está disponível, a fidaxomicina pode ser considerada em pacientes com CDI recorrente que não responderam ao tratamento com o regime utilizado para o primeiro episódio de CDI.
Conclusão A fidaxomicina é um agente bem tolerado para o tratamento do CDI e demonstrou ser não-inferior à vancomicina no tratamento de CDI moderadamente grave.

Introdução

Dados recentes sugerem que o Clostridium difficile superou o Staphylococcus aureus resistente à meticilina como a principal causa de infecções nosocomiais. A gravidade e incidência da doença relacionada ao C. difficile tem aumentado ao longo da última década. A emergência de uma nova estirpe hipervirulenta e multirresistente de C. difficile (NAP1/BI/027) tem estado ligada a este aumento na frequência, gravidade e mortalidade das infecções em todo o mundo. A frequência da infecção por C. difficile (CDI) nos Estados Unidos é actualmente estimada em 450.000-700.000 casos por ano. Embora o CDI já tenha afetado principalmente doentes graves e pacientes mais velhos, está se tornando mais comum em indivíduos saudáveis com exposição mínima ao ambiente de saúde. Até recentemente, o CDI era visto principalmente como uma doença nosocomial, mas os relatos de CDI adquirido na comunidade suscitam preocupação pelo que poderia tornar-se um cenário comum para a aquisição do CDI. Relatos de CDI adquirido pela comunidade levaram a investigações sobre a causa do CDI neste ambiente.

C. difficile é um bacilo gram-positivo, desportivo, produtor de toxinas, anaeróbio, que é onipresente na natureza e facilmente transmitido pela via fecal paraoral. Ao contrário da maioria dos patógenos, C. difficile pode persistir como esporos inertes em condições ambientais extremas, uma propriedade que pode aumentar as taxas de transmissão e reinoculação. Quando os esporos são ingeridos, eles podem germinar e colonizar o intestino grosso ou proliferar e liberar toxinas. A maioria das cepas patogênicas produzem as toxinas A e B, os principais fatores de virulência que causam os sintomas do CDI. A inflamação crônica por exposição a toxinas leva à diarréia, e o ciclo continua à medida que os esporos são derramados de volta ao meio ambiente. A apresentação do CDI pode variar desde diarréia leve a moderada até colite fulminante e às vezes fatal com pseudomembrana.

Factores transversais estão associados à propagação da estirpe hipervirulenta NAP1/BI/027 de C. difficile. Um dos problemas associados à disseminação generalizada desta estirpe hipervirulenta é a sobreprodução das toxinas A e B, que se pensa ser devida a uma mutação num gene (tcdC) que codifica um regulador negativo da produção de toxinas. Esta estirpe endêmica também é conhecida por produzir uma toxina binária, mas a função desta toxina na patogênese do CDI permanece desconhecida.

Resistência a antibióticos é outra característica da estirpe NAP1/BI/027. O uso de antibióticos de largo espectro levou a surtos de estirpes de C. difficile resistentes a drogas, que se atenuam após a restrição antibiótica. Isto é exemplificado pela estirpe NAP1/BI/027, que adquiriu resistência às fluoroquinolonas em resposta ao seu uso generalizado em ambientes de cuidados de saúde.

O uso excessivo de antibióticos e a falta de opções de tratamento disponíveis continuam a ser grandes desafios na prevenção e tratamento do CDI. O uso de antibióticos é tanto um fator de risco para o CDI como o principal pilar do tratamento. Infelizmente, o uso de antibióticos de amplo espectro perturba a flora intestinal normal, preparando o ambiente do cólon para o CDI através da proliferação sem oposição de C. difficile.

Metronidazol e vancomicina oral são as duas principais opções de tratamento antibiótico disponíveis, mas as taxas de recorrência do CDI permanecem altas para ambos os agentes. A taxa de recidiva do CDI após o tratamento inicial é de aproximadamente 20-25%, com uma taxa de 50-65% de recidivas subseqüentes do CDI. Além disso, foram relatadas recentemente taxas aumentadas de faltas de tratamento para o metronidazol no tratamento do CDI grave (definidas nas diretrizes práticas de CDI como uma leucocitose de pelo menos 15.000 células/μL, uma concentração sérica de creatinina pelo menos 1,5 vezes o valor basal, hipotensão, choque, íleo ou megacólon). Consequentemente, diretrizes da Sociedade de Epidemiologia da Saúde da América (SHEA) e da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) recomendam a vancomicina oral para o tratamento de infecções graves.

De acordo com o aumento da gravidade e recorrência do CDI e a falta de terapias alternativas, estão em curso investigações sobre novas opções de tratamento. Em novembro de 2010, a Optimer Pharmaceuticals submeteu um novo pedido de medicamentos à Food and Drug Administration (FDA) para uso de fidaxomicina no tratamento do CDI e prevenção de recidiva do CDI em adultos. Em janeiro de 2011, a fidaxomicina recebeu a designação de medicamento órfão para o tratamento do CDI pediátrico. Em 27 de maio de 2011, a fidaxomicina recebeu a aprovação da FDA para o tratamento do CDI em adultos. Esta revisão resume a farmacologia, os ensaios clínicos, a eficácia, os dados de segurança e o lugar na terapia da fidaxomicina para o tratamento do CDI.