FGG

Dysfibrinogenemia (OMIM 134820 Aα-Chain, 134830 Bβ-Chain, and 134850 γ-Chain)

Em disfibrinogenemia as variantes estruturais do fibrinogênio circulam no plasma.9,10 Casos em que a proteína disfuncional está presente em níveis baixos podem ser referidos como hipodisfibrinogenemia. A primeira família com disfibrinogenemia (inserção de 15 aminoácidos após Gln350 na cadeia γ ) foi descrita em 1964. A incidência real de disfibrinogenemia congênita não é conhecida porque a maioria dos indivíduos afetados é provavelmente assintomática.

Disfibrinogenemias congênitas são quase todas características autossômicas dominantes devido a mutações falhadas em um gene de fibrinogênio (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Substituições de aminoácidos que alteram a liberação de fibrinopéptidos, ligações cruzadas, polimerização ou degradação foram descritas. O diagnóstico é estabelecido pela identificação de baixo fibrinogênio em um ensaio de coagulação com base na taxa relativa ao fibrinogênio imunoreativo. Os defeitos funcionais mais frequentemente relatados são claramente influenciados pelos ensaios disponíveis em laboratórios clínicos e é pouco provável que representem todo o espectro de mutações que causam disfunção do fibrinogênio. Variantes facilmente detectadas em laboratórios clínicos tipicamente têm defeitos na liberação de fibrinopeptídeos (por exemplo, FGA-Arg16His e FGA-Arg16Cys ), ou polimerizam lentamente (por exemplo, FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys e FGG-Arg275His). De fato, aproximadamente 45% das mutações no banco de dados de disfibrinogenemia envolvem substituições no FGA-Arg16 ou FGG-Arg275, refletindo pelo menos parcialmente a facilidade com que essas variantes são detectadas por ensaios funcionais comuns.

A maioria dos indivíduos com disfibrinogenemia é assintomática.9,10 Em um estudo multicêntrico recente de disfibrinogenemia congênita, 58% foram identificados incidentalmente por um teste de coagulação anormal. Em um seguimento médio de 8,8 anos, as incidências de sangramento importante e trombose foram de 2,5 e 18,7 por 1000 anos, respectivamente,10 com incidência acumulada estimada de 19,2% e 30,1% aos 50 anos de idade. Não houve associações claras entre sintomas e nível de fibrinogênio, anormalidades funcionais ou mutações genéticas, consistentes com observações mais antigas de que substituições comuns como FGA-Arg16His e FGA-Arg16Cys ocorrem tanto em indivíduos assintomáticos quanto em pacientes com sangramento ou trombose.

Os sintomas de sangramento tendem a ser relativamente leves, com epistaxe, hematoma fácil e menorragia sendo comuns.9,10 Eventos de sangramento mais graves, incluindo hematomas de partes moles, hemartroses, hemorragia pós-operatória e sangramento durante e após a gravidez ocorrem, mas são mais raros. Hemorragias graves parecem ocorrer principalmente entre os 20 e 40 anos de idade, em parte devido a desafios hemostáticos relacionados com o parto. A cicatrização anormal de feridas e abortos espontâneos tem sido relatada.

Acidentes trombóticos envolvem principalmente a circulação venosa, embora ocorram eventos arteriais.9,10 A idade média para eventos venosos e arteriais em um estudo (34 e 49 anos) foi significativamente menor do que para a população geral.10 Houve alta prevalência de tromboembolismo venoso (TEV) no momento do diagnóstico, com incidência durante o acompanhamento semelhante à dos portadores do polimorfismo do fator V Leiden (G1691A). Existe uma forte relação entre certas variantes do fibrinogênio e a trombose venosa. As mutações associadas à trombose tendem a se agrupar no terminal C da cadeia Aα e próximo ao local de clivagem da trombina na cadeia Bβ. Anormalidades na polimerização e reticulação da fibrina, estrutura do coágulo e susceptibilidade à fibrinólise têm sido descritas. A “Síndrome de Dusart” causada por FGA-Arg554Cys (fibrinogênio Paris V) foi associada com trombose venosa e morte súbita em adolescentes e adultos jovens em várias famílias. A disfibrinogenemia foi relatada em 5 dos 33 pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, com a substituição FGB-Pro235Leu identificada em três pacientes não relacionados. A estrutura alterada da fibrina e a suscetibilidade à fibrinólise podem resultar em má dissolução do coágulo nesses pacientes. Apesar dessas associações, uma revisão de 2376 pacientes com trombose venosa encontrou disfibrinogenemia em menos de 1%, portanto, o teste para fibrinogênio anormal em pacientes com trombose venosa não é amplamente recomendado.

Como discutido na seção sobre Deficiência de Fibrinogênio, o fibrinogênio materno é necessário para manter a gravidez. A perda de gravidez, assim como o sangramento periparto e trombose, têm sido relatados em mulheres disfibrinogênicas. Em contraste com relatos mais antigos, a pesquisa citada acima não identificou um risco aumentado de aborto espontâneo, mas houve um risco significativo de sangramento pós-parto, particularmente em pacientes com histórico de sangramento prévio.

Um grupo de mutações na cadeia C-terminus do fibrinogênio Aα está associado com amiloidose hereditária autossômica dominante. Os depósitos amilóides contêm fragmentos da variante do fibrinogênio. Os rins são inicialmente afetados, mas pode ocorrer um envolvimento visceral e nervoso mais amplo. Posteriormente, enxertos renais tornam-se envolvidos com amilóide, e o transplante hepático pode ser uma melhor opção de tratamento. O alelo para uma mutação responsável, FGA-Glu526Val, é relativamente comum e pode ser responsável por 5% dos pacientes com amilóide aparente sporádica. A disfibrinogenemia adquirida é mais freqüentemente diagnosticada na doença hepática, com 80% a 90% dos pacientes com cirrose ou insuficiência hepática apresentando disfunção do fibrinogênio. O aumento do conteúdo de ácido siálico semelhante ao fibrinogênio fetal parece prejudicar a polimerização fibrínica in vitro, mas o processo provavelmente não contribui substancialmente para hemostasia anormal. A paraproteína monoclonal em pacientes com mieloma múltiplo pode interferir não especificamente com a polimerização da fibrina, mas geralmente não causa hemostasia anormal. A disfibrinogenemia adquirida tem sido associada a outras neoplasias malignas e transplante de medula óssea.

Disfibrinogenemia freqüentemente se apresenta como uma anormalidade no teste de coagulação de rotina (TP ou aPTT). O tempo de trombina é freqüentemente usado como teste de triagem para disfibrinogenemia, embora sua sensibilidade não esteja estabelecida. O teste envolve a medição do tempo de formação do coágulo no plasma após a adição de uma quantidade padrão de trombina. A especificidade para a disfibrinogenemia é baixa, pois a heparina, inibidores diretos da trombina (argatroban, dabigatran, hirudina), produtos de degradação elevada da fibrina, paraproteínas e baixos níveis de fibrinogênio prolongam o tempo de trombina. O tempo de reptilase tem sido usado como uma tela alternativa e é útil em combinação com o tempo de trombina. O ensaio envolve a indução da formação de coágulos com uma enzima de um veneno de cobra (Bothrops jararaca ou Bothrops atrox) que liberta fibrinopeptídeo A (mas não fibrinopeptídeo B) do fibrinogénio, e não é sensível à heparina ou aos inibidores directos da trombina. A concentração plasmática aparente de fibrinogênio determinada pelo método von Clauss (ver seção sobre Deficiência de Fibrinogênio) pode ser baixa em alguns tipos de disfibrinogenemia. Os níveis de fibrinogênio imunoreativo são normalmente normais, mas são diminuídos em casos de hipodisfibrinogenemia. Com algumas variantes, os produtos de degradação de fibrinogênio sérico podem parecer elevados porque a variante fibrinogênio está incompletamente incorporada ao coágulo. Isto pode levar à falsa impressão de que o DIC está presente.

Os pacientes com maior disfibrinogenemia são assintomáticos, e os sintomas correlacionam-se mal com anormalidades no ensaio de coagulação, dificultando a formulação de recomendações terapêuticas gerais. As histórias pessoais e familiares do paciente são úteis para orientar a terapia. O sangramento ativo pode ser tratado com terapia de reposição, como na afibrinogenemia, e tal tratamento pode ser indicado em alguns pacientes antes de procedimentos invasivos. Em geral, os pacientes com trombose e disfibrinogenemia devem ser tratados da mesma forma que outros pacientes com trombose. Não há dados sobre os quais formular recomendações quanto à duração da terapia; assim, a história passada, história familiar, condições de coexistência, e a natureza (idiopática, relacionada à gravidez ou à cirurgia) e a gravidade do evento trombótico são levadas em consideração. Como em qualquer evento trombótico, o risco de sangramento associado à terapia prolongada deve ser considerado. Abortos espontâneos recorrentes têm sido associados com disfibrinogenemia em várias famílias, e as gravidezes têm sido levadas a termo usando terapia de reposição. Enquanto alguns investigadores recomendam a substituição do fibrinogênio a partir do início da gravidez, como em pacientes afibrinogênicos, a natureza protrombótica do período periparto pode ditar contra esta abordagem em certas pacientes.