Fexmid

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Fexmid alivia espasmos musculares esqueléticos de origem local sem interferir com a função muscular. É ineficaz em espasmos musculares devido a doença do sistema nervoso central.

Ciclobenzaprina reduz ou suprime a hiperactividade do músculo esquelético em vários modelos animais. Os estudos com animais indicam que a ciclobenzaprina não age na junção neuromuscular ou diretamente no músculo esquelético. Tais estudos mostram que a ciclobenzaprina age principalmente dentro do sistema nervoso central no tronco cerebral, em oposição aos níveis da medula espinhal, embora sua ação sobre esta última possa contribuir para sua atividade relaxante muscular supraesquelética. Evidências sugerem que o efeito líquido da ciclobenzaprina é uma redução da atividade tônica motora somática, influenciando tanto os sistemas motores gama (γ) quanto alfa (α).

Estudos farmacológicos em animais mostraram uma similaridade entre os efeitos da ciclobenzaprina e os antidepressivos tricíclicos relacionados com a estrutura, incluindo antagonismo da reserpina, norepinefrina, potentes efeitos anticolinérgicos periféricos e centrais, e sedação. A ciclobenzaprina causou aumento moderado da frequência cardíaca em animais.

Farmacocinética

Estimados de biodisponibilidade oral média da ciclobenzaprina variam de 33% a 55%. A ciclobenzaprineexpõe a farmacocinética linear na faixa de 2,5 mg a 10 mg, e está sujeita à circulação enterohepática. Está altamente ligado às proteínas plasmáticas. O medicamento acumula-se quando administrado três vezes ao dia, atingindo um estado estável dentro de 3-4 dias a concentrações plasmáticas cerca de quatro vezes superiores às de uma dose única. Em estado estacionário em indivíduos saudáveis recebendo 10 mg d.i.t. (n=18), o pico de concentração plasmática foi de 25,9 ng/mL (variação, 12,8-46,1 ng/mL), e a área sob a curva de tempo de concentração (AUC) em um intervalo de 8 doses foi de 177 ng.hr/mL (variação, 80-319 ng.hr/mL).

Ciclobenzaprina é amplamente metabolizada, sendo excretada principalmente como glucuronídeos através do rim.citocromos P-450 3A4, 1A2, e, em menor extensão, 2D6, mediate N-demetilação, uma das vias teoxidativas para a ciclobenzaprina. A ciclobenzaprina é eliminada muito lentamente, com uma meia-vida efetiva de 18 horas (faixa de 8-37 horas; n=18); a depuração plasmática é de 0,7 L/min.

A concentração plasmática da ciclobenzaprina é geralmente maior em idosos e em pacientes com comprometimento hepático. (Ver PRECAUÇÕES, Uso em Idosos e PRECAUÇÕES, Função DeficienteHepática.)

Idosos

Tendo em conta estes achados, a terapia com ciclobenzaprina HCl em idosos deve ser iniciada com uma dose de 5mg e titulada lentamente para cima.

Imparidade hepática

Em um estudo farmacocinético de dezesseis indivíduos com comprometimento hepático (15 leves, 1 moderado por Child-Pugh score), tanto a AUC quanto a Cmax foram aproximadamente o dobro dos valores observados no grupo controle saudável. Com base nos achados, a ciclobenzaprina HCl deve ser usada com cautela em indivíduos com comprometimento hepático leve, começando com a dose de 5 mg e titulando lentamente para cima. Devido à falta de dados de insetos com insuficiência hepática mais grave, não é recomendado o uso de Fexmid em indivíduos com deficiência moderada a grave.

Não houve efeito significativo nos níveis plasmáticos ou biodisponibilidade da ciclobenzaprina HCl ou aspirina quando doses únicas ou múltiplas dos dois medicamentos foram administradas concomitantemente. A administração concomitante de ciclobenzaprina HCl e naproxen ou diflunisal foi bem tolerada, sem efeitos adversos esperados. Entretanto, a terapia combinada de ciclobenzaprina HCl com naproxeno foi associada com mais efeitos colaterais do que a terapia apenas com naproxeno, principalmente sob a forma de sonolência. Nenhum estudo bem controlado foi realizado para indicar que a ciclobenzaprina HCl melhora o efeito clínico da aspirina ou outros analgésicos, ou se os analgésicos aumentam o efeito clínico da ciclobenzaprina HCl em condições músculo-esqueléticas agudas.

Estudos Clínicos

Oito estudos clínicos duplo-cego controlados foram realizados em 642 pacientes comparando a ciclobenzaprina HCl 10 mg, diazepam**, e placebo. Foram avaliados espasmo muscular, dor e sensibilidade local, limitação de movimento e restrição nas atividades da vida diária. Em três desses estudos houve uma melhora significativamente maior com ciclobenzaprina HCl do que com diazepam, enquanto em outros estudos a melhora após ambos os tratamentos foi comparável.

Embora a freqüência e a gravidade das reações adversas observadas em pacientes tratados com ciclobenzaprina HCl fossem comparáveis àquelas observadas em pacientes tratados com diazepam, a boca seca foi observada com maior freqüência em pacientes tratados com ciclobenzaprina HCl e a tontura com maior frequência naqueles tratados com diazepam. A incidência de sonolência, a mais freqüente, foi semelhante com ambas as drogas.

A eficácia da ciclobenzaprina HCl 5 mg foi demonstrada em dois ensaios clínicos de sete dias, duplo-cego e controlado, com registro de 1405 pacientes. Um estudo comparou a ciclobenzaprina HCl 5 e 10 mgt.i.d. com placebo; e um segundo estudo comparou a ciclobenzaprina HCl 5 e 2,5 mg t.i.d. com placebo. Os parâmetros primários de ambos os estudos foram determinados por dados gerados pelo paciente e incluíram a supressão global da mudança, a utilidade da medicação e o alívio da dor inicial nas costas. Cada desfecho foi composto por uma pontuação em uma escala de classificação de 5 pontos (de 0 ou pior desfecho a 4 ou melhor desfecho). Desfechos secundários incluíram uma avaliação médica da presença e extensão dos músculos palpáveispasm.

Comparações dos grupos ciclobenzaprina HCl 5 mg e placebo em ambos os estudos estabeleceu a superioridade estatisticamente significativa da dose de 5 mg para os três desfechos primários no 8º dia e, no estudocomparando 5 e 10 mg, também no 3º ou 4º dia. Um efeito semelhante foi observado com a ciclobenzaprina HCl10 mg (todos os desfechos). Os desfechos secundários avaliados por médicos também mostraram que a ciclobenzaprina HCl 5mg foi associada a uma maior redução do espasmo muscular palpável do que placebo.

Análise dos dados de estudos controlados mostra que a ciclobenzaprina HCl produz melhoramento clínico quer ocorra ou não sedação.

Programa de vigilância

Programa de vigilância pós-comercialização foi realizado em 7607 pacientes com distúrbios musculoesqueléticos agudos, e incluiu 297 pacientes tratados com ciclobenzaprina HCl 10 mg por 30 dias ou mais. A eficácia global da ciclobenzaprina HCl foi semelhante àquela observada nos estudos duplo-cego-controlados; a incidência global de efeitos adversos foi menor (ver REACÇÕES ADVERSADAS).