Farmacologia da heparina não fracionada

Este fármaco é um dos principais produtos da anticoagulação da UTI, e seria bom familiarizar-se muito com as suas propriedades.

Propriedades químicas e estrutura molecular

A heparina é uma mistura heterogênea de mucopolissacarídeos, denominada glicosaminoglicanos.

É essencialmente um dissacarídeo polimerizado, um amido.

Cada dissacarídeo repetido é variavelmente sulfatado. Aqui está uma imagem que arranquei da Wikipedia:

Porque os polímeros dissacarídeos são de comprimentos variáveis, a heparina tem um peso molecular médio de 3 a 30 kDa. A menos que seja fracionada, nesse caso você pode controlar para ter apenas a versão de baixo peso molecular.

Its comprimento do polímero é realmente muito aleatório, principalmente porque a heparina em seu hospital é derivada do pulmão bovino ou intestino suíno, e esses animais são largamente desinteressados no controle de qualidade da química industrial. A primeira heparina foi de fato derivada de células hepáticas caninas em 1916, por um estudante de medicina do segundo ano.

Que diabos é uma “unidade” de heparina?

Uma unidade de heparina é a quantidade necessária para manter 1 ml de líquido sanguíneo de gatos por 24 hrs a 0 graus Celsius. Esta definição invulgarmente pouco amiga dos animais vem de um WH Howell, que deixou sangue de alguns gatos durante a noite na geladeira. Ele não coagulou – ele meio coagulou – mas permaneceu líquido da mesma forma. Hoje em dia o International Heparin Standard usa plasma de ovelha, presumivelmente porque as ovelhas são mais fáceis de capturar e exsanguinar.

Parentes Químicos

Suponho que isso seria as heparinas fracionadas (ex. Enoxaparina).

Parentes funcionais são todos os outros inibidores indiretos de trombina entre os quais está Fondaparinux

Administração e absorção

É tipicamente dado por via intravenosa, ou subcutânea (de onde se dissocia gradualmente).

• • A via subcutânea de administração leva 1-2 horas para atingir o efeito de pico.

A seguir, seu volume de distribuição é de 40-70ml/kg, essencialmente confinado ao volume intravascular.

Não penetra na placenta, o que a torna especialmente útil na gravidez.

E se eu a bebesse?

A heparina oral tem uma biodisponibilidade muito baixa. É uma molécula demasiado grande, e a sua carga é demasiado negativa para ser absorvida facilmente. Por este motivo, é distribuída quase exclusivamente no volume circulante. Homens corajosos tentaram cozinhar com heparina para torná-la mais biodisponível oralmente. Além disso, 45 indivíduos corajosos beberam 20.000 unidades de heparina e depois permitiram que seu APTT fosse testado – afinal, ele aumenta em média 2,3 segundos, o que não é muito, mas que demonstra que há alguma absorção. O estudo não está disponível para mim, mas eu adoraria ouvir de um voluntário sobre o sabor da heparina.

Metabolismo e depuração

Existem 2 mecanismos: depuração rápida saturável e depuração lenta de primeira ordem.

A meia-vida depende da dose.

Em doses mais baixas, a meia-vida é muito curta (porque a maior parte da heparina infundida liga-se directamente a macrófagos e células endoteliais, onde é despolimerizada). Este mecanismo fica saturado em doses mais elevadas, e a eliminação torna-se mais lenta, com uma taxa que está relacionada com a dose.

Limpeza Saturação Rápida de Ordens Zero:

• Devem ligar-se às proteínas de ligação à heparina, aos macrófagos e às células endoteliais.
• Assim ligada, a heparina torna-se inútil, e é eventualmente despolimerizada.
• Esta é a eliminação linear de ordem zero observada em doses baixas.

Limpeza Baixa de Primeira Ordem:

• Excreção Renal… talvez? Para ser honesto, provavelmente não é renal. Após doses enormes, uma pequena quantidade é excretada na urina.
• Currentemente, MIMS admite que “o destino metabólico da heparina é mal compreendido”, mas menciona que o sistema reticuloendotelial pode desempenhar um papel na sequestro e destruição da heparina.

Mecanismo de ação

Heparina está presente no corpo nos grânulos secretos dos mastócitos. Também é encontrada em numerosos animais, incluindo vários invertebrados que não têm nada nem remotamente parecido com a cascata da coagulação humana. O que é estranho.
Então ninguém sabe exatamente qual é a sua finalidade.
Mas, nos humanos…

Heparina aumenta a atividade do Antitrombina-III por um fator 1000.

Faz isto ligando-se ao antitrombina-III e fazendo com que o local ativo passe por uma mudança conformacional.

No meu diagrama infantil, o afastamento da cauda molecular do Antitrombina III representa o aumento da disponibilidade do sítio activo.

Assim activado, o Antitrombina III inactiva vários factores – mas mais notavelmente, Xa e IIa (Thrombin).

Agora chegamos a um ponto importante.

Esta é a diferença na farmacocinética da heparina de baixo peso molecular e da heparina não fracionada.

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Assim, em resumo, a heparina não fracionada afeta a trombina, enquanto que a heparina de baixo peso molecular afeta apenas Xa.

Isso também explica porque medir APTT não vai lhe dizer se a sua dose de clexano é terapêutica.

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A heparina não fracionada também afeta a atividade do Fator 9, mas não a atividade do Fator 7. Assim, as vias intrínsecas e comuns são afetadas, o que aumenta o APTT. A via extrínseca não é afetada, e o TP não sobe muito. Como a trombina não é afetada pela heparina de baixo peso molecular, o APTT permanece essencialmente inalterado.

Indicações de Uso

• Bem, sua anticoagulação, que é um tópico muito maior. A monitorização do APTT é a questão chave.
• Em suma, a heparina é utilizada na profilaxia da TVP, no tratamento da trombose e do tromboembolismo, nas síndromes coronárias agudas e na manutenção dos circuitos de diálise de fluxo lento.
• O manejo farmacológico da TVP na gravidez tem descansado previamente sobre a heparina não fracionada. O estudo PROTECT, que comparou a HTP não fracionada com a HBPM, não encontrou muita diferença na taxa de TVP (ainda em torno de 5,6%), mas o grupo HBPM tinha menos EP e havia uma tendência para menos HITS.

Contraindicações

• Se causar sangramento, faz com que se repensasse a heparina. Isto resume amplamente as contra-indicações de um ponto de vista prático. A ameaça iminente de procedimentos invasivos é a principal contra-indicação.
• A única contra-indicação absoluta é um histórico passado de HITT ou HITT.

Interacções

Parte da tendência estupidamente óbvia para aumentar o risco de sangramento em pessoas que também são anticoaguladas com algum outro tipo de medicamentos anticoagulantes, a heparina tem poucas interacções farmacológicas genuínas:

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Efeitos da heparina são potencializados por	Efeitos da heparina são antagonizados por
Hidroxicoloroquina	Anti-histamínicos
Probenecida	Digoxina
Valproato de sódio	Tetraciclinas
	Vitaminas C
	Nicotina

Complicações crônicas

Heparina-Síndrome de Trombocitopenia Induzida (HITS) mais Síndrome de Trombocitopenia e Trombose Induzida por Heparina (HITTS)

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  • Trombocitopenia mediada por Imune bem discutida por Franchini em 2005
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        • >Mais frequentemente associada à heparina não fracionada

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        • Mais frequente nos idosos; não ouvido em crianças
        • Pacientes de cirurgia cardíaca e ortopédica estão em maior risco
        • Tipicamente ocorre 5-10 dias após o início da heparina

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  • Vem em 2 sabores: tipo 1 e tipo 2.

Após o seu doente ter HIT, devem ainda ser anticoagulados.

Inibidores directos de trombina são o tratamento de escolha.

Outros efeitos do uso de heparina crónica

• Osteopenia
  • Heparina por alguma razão activa os osteoclastos, e a reabsorção óssea aumenta.
• Deficiência de mineralocorticóides
  • Aparina parece antagonizar os efeitos do ACTH
• Efeitos secundários estranhos
  • Alopecia- quem sabe como.
  • Elevação de AST e ALT – quem sabe porquê.

Toxicidade aguda e overdose

• O maior evento adverso agudo é o sangramento. Muito poucas pessoas são genuinamente alérgicas à heparina.
• Necrose da pele pode ocorrer nos locais de injeção subcutânea devido à trombose de pequenos vasos.

Gerenciamento da toxicidade aguda

Se a pessoa tiver superado a heparinização, o APTT aumentará dramaticamente, e um mya tem algum tipo de complicações hemorrágicas. Uma pessoa pode ser pega pensando: “Eu gostaria de poder colocar a cascata de coagulação novamente junta”. Isto pode ser feito com protamina.

REVERSAL DE HEPARINIZAÇÃO com sulfato de protamina

• 1mg inverte 100 unidades
• Não mais que 50mg de cada vez
• Its dados LENTE como infusão IV

Os perigos da protamina

Sulfato de protamina está longe de ser benigno. É uma substância estranha e pouco comum – um polipéptido fortemente alcalino que se liga irreversivelmente à heparina fortemente ácida, diminuindo assim o seu efeito anticoagulante no antitrombina-3. No entanto, em doses ridículas, a própria protamina actua como anticoagulante.

Dentre seus muitos efeitos adversos são os seguintes:

• Hipotensão catastrófica devido à vasodilatação, que felizmente é breve (apenas cerca de 3-4 min) – isto parece ser o resultado da libertação sistémica de histamina, desencadeada de alguma forma directamente activa pelos complexos de heparina-protamina da circulação
• Hipertensão pulmonar devido à actividade vasoconstritora localizada do tromboxano, activado por uma reacção anafilactoide à protamina
• Anafilaxia (afinal é um produto de peixe)

Resistência à terapia com heparina

Existem situações em que grandes quantidades de heparina intravenosa não conseguem aumentar o APTT apesar de todos os seus esforços. Pode-se chamar isto de “resistência à heparina”, ou “insensibilidade à heparina”.

Existem várias razões para se ser resistente à heparina:

• Níveis aumentados de proteína de ligação à heparina (todos são reagentes de fase aguda)
• Níveis baixos de antitrombina III (i.e. nada para a heparina se ligar)
• Apuramento da heparina (por exemplo, em doença hepática)
• Níveis de Fator VIII elevado

UpToDate oferece um bom artigo sobre deficiência de Antitrombina III. Ou você hereditariamente falha em sintetizar o suficiente, ou o seu fígado está tão danificado que não consegue produzir o suficiente. Ou, ele tem sido usado de alguma forma, por exemplo, no contexto do DIC, MAHA, ou em um circuito de bypass. Finalmente, é possível que você esteja perdendo-o junto com outras proteínas através de seus rins nefróticos vazando.

O manejo da deficiência de AT-III é, previsivelmente, suplementação com AT-III.

Se o caro fator purificado não estiver disponível, FFP será suficiente.

Coagulação efetiva do paciente resistente à heparina

Existem várias estratégias que se pode empregar. A escolha específica depende do que exatamente está causando a resistência à heparina.

Existem alguns bons artigos sobre isso. A maioria deles não toca na anticoagulação rotineira de alguns pacientes aleatórios que têm doses crescentes de heparina; suponho que geralmente se supõe que se continuará a aumentar a dose até que os objetivos terapêuticos sejam atingidos. Entretanto, há situações em que a anticoagulação é criticamente importante, e um desses cenários é o circuito de circulação extracorpórea.

– Mudar para heparina molecular baixa, em vez de heparina não fracionada
– Dar crioprecipitado e/ou plasma fresco congelado (se houver deficiência confirmada de ATIII)
– Dar concentrado de antitrombina III

Or, você poderia considerar o uso de algo mais, como um inibidor direto de trombina (hirudina ou argobatran)