Fact Sheet: Quadros de Monitorização de Segurança de Dados

Os ensaios clínicos são monitorizados de perto e regulados por uma variedade de entidades, incluindo organismos independentes que analisam o protocolo e os dados dos ensaios de forma contínua para assegurar que o ensaio é ético e deve continuar. Esta ficha é destinada aos defensores que gostariam de saber mais sobre como essas entidades trabalham, o que fazem e que impacto suas recomendações podem ter sobre os ensaios clínicos.

Quando mais e mais ensaios de prevenção da AIDS são realizados, o papel do Data Safety Monitoring Board (DSMB)1 está recebendo maior atenção do público. Esta ficha analisa algumas situações recentes nas quais um DSMB fez uma recomendação que afectou a realização de um ensaio. É importante reconhecer que tais recomendações são um sinal de que o sistema de verificações e equilíbrios que protege os participantes e investigadores envolvidos em ensaios está a funcionar. Revisão regular e recomendações rápidas por parte dos DSMBs são uma parte essencial deste sistema.

NOTE: O foco principal desta peça é a supervisão dos estudos de prevenção, mas estes conselhos de revisão funcionam para todas as pesquisas de estudos clínicos.

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Introdução

O esforço global para desenvolver e testar novos medicamentos e outras abordagens para prevenir e tratar o HIV/SIDA aumentou a consciência pública sobre a importância de conduzir estudos clínicos bem concebidos e éticos de intervenções promissoras. Estes ensaios clínicos avaliam a segurança – se é seguro para uso em humanos – e a eficácia – como a terapia experimental ou abordagem funciona bem. Os ensaios clínicos também podem comparar uma abordagem experimental com uma abordagem existente, ou comparar dois novos produtos um com o outro. Um ensaio clínico em vários locais é um estudo que é realizado em mais do que um local. Este tipo de estudo ajuda a reunir informações sobre diferentes populações e quais fatores podem impactar os resultados do estudo.

Ensaios de Prevenção do VHIV: Existem muitos tipos diferentes de ensaios de prevenção do HIV que ocorrem no mundo hoje em dia. Há estudos que analisam como diferentes tipos de apoio, educação, serviços e competências afectam as taxas de comportamentos relacionados com o risco, como sexo desprotegido ou partilha de agulhas. Há também estudos que analisam novas estratégias biomédicas, tais como vacinas contra a SIDA ou microbicidas. Microbicidas são produtos experimentais que poderiam ser aplicados vaginal ou retalmente para reduzir o risco de ser infectado pelo HIV durante o sexo.

Testes de prevenção do HIV oferecem aos participantes acesso a um pacote de estratégias de prevenção comprovadas, que incluem preservativos masculinos e femininos, aconselhamento sobre redução de risco, testes e aconselhamento sobre HIV, tratamento de infecções sexualmente transmissíveis e agulhas limpas. Qualquer pessoa que participa de um ensaio receberá o pacote padrão de opções de prevenção, independentemente de estar no braço experimental do estudo, ou no braço de controle, onde pode receber um placebo (uma substância inativa administrada a alguns participantes do estudo enquanto outros recebem o agente em avaliação, para fornecer uma base de comparação.)

Alguns ensaios estudam se uma estratégia específica bloqueia a infecção pelo HIV. Outros ensaios estudam se a estratégia, como uma vacina, pode ser capaz de tornar a doença relacionada com o HIV menos grave em pessoas que são infectadas. Neste caso, a estratégia de prevenção é prevenir a progressão da doença em vez de prevenir a infecção.

Segurança do Paciente

Em todos os ensaios clínicos, os investigadores devem prestar atenção cuidadosa à preocupação número um: a segurança dos participantes. Estudos clínicos têm dois órgãos de revisão independentes que fazem da segurança dos participantes a preocupação número um no planejamento, implementação e monitoramento das atividades do estudo: um Comitê de Revisão Institucional (IRB) e um Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB). Juntos, esses órgãos de revisão são responsáveis por estabelecer e seguir padrões éticos e científicos para estudos clínicos que salvaguardem a identidade, segurança e saúde dos participantes voluntários. Qualquer pessoa que esteja realizando um estudo clínico que represente mais do que um risco mínimo para os participantes deve ter um DSMB.

A Revisão Permanente: Os ensaios clínicos são realizados em um ambiente cuidadosamente controlado. O DSMB fornece monitoramento contínuo do progresso dos estudos e revisa dados coletados em intervalos regulares ao longo do estudo (às vezes chamados de dados interinos) que indicarão se o estudo deve continuar de acordo com o plano, ser alterado ou ser interrompido com base nos resultados preliminares.

IRBs e DSMBs – Papéis complementares: O CRI e o DSMB têm papéis diferentes a desempenhar na salvaguarda da segurança do paciente em estudos clínicos.

O CRI revê o plano do estudo para o ensaio antes do início do ensaio. Estes planos também são referidos como um protocolo. Os CRI são compostos por indivíduos que não têm vínculos comerciais ou institucionais com o grupo que planeja o estudo, mas trazem os conhecimentos necessários. Muitas vezes, incluem especialistas em ética e na concepção e implementação de estudos clínicos. A função do CRI é assegurar que o plano do estudo siga um processo ético para garantir que a participação no estudo seja totalmente voluntária, e que os indivíduos que estão sendo recrutados tenham dado seu consentimento livre e esclarecido para participar – o que significa que eles entenderam qual estratégia o estudo vai testar e por quê, e o que significa participar do estudo, bem como os riscos e benefícios potenciais de sua participação. O CRI analisa o material de consentimento livre e esclarecido antes de o estudo começar a inscrever voluntários para garantir que os documentos sejam fáceis de entender e que sejam traduzidos em diferentes idiomas, conforme necessário. Presta atenção a questões como diversidade e representação do grupo de estudo, para garantir que as mulheres e as minorias estejam representadas. Isto é importante uma vez que os produtos podem ter efeitos diferentes em diferentes populações. O CRI também monitora a segurança dos voluntários do estudo a nível local.

Um Data Safety Monitoring Board é composto por especialistas externos que monitoram a segurança dos participantes e a eficácia do produto do estudo enquanto um estudo clínico está sendo realizado. Um DSMB é composto por pelo menos três pessoas (normalmente 3-10) que não estão diretamente envolvidas na condução do estudo e não têm ligações financeiras com o estudo. Uma DSMB normalmente incluirá um especialista em ética, estatística e pessoal médico especializado na doença em estudo e quaisquer possíveis eventos adversos (efeitos colaterais) relacionados com o medicamento experimental. Muitos estudos hoje também incluem um defensor da comunidade ou do paciente – um representante da população alvo principal do medicamento em estudo.

Role of the DSMB: O DSMB fornece uma revisão independente e contínua dos dados do estudo para tratar de preocupações de segurança. O DSMB seguirá um Plano de Monitorização de Dados e Segurança para rever se um medicamento é significativamente mais seguro de ser mais eficaz do que outro. Tem autoridade para interromper um ensaio com base em diferentes critérios (ver abaixo). O DSMB analisará se os dados do estudo estão sendo adequadamente coletados, analisados e reportados, por quem e para quem, e com que freqüência. Ele também pode comparar o estudo com outros estudos relacionados.

A quem o DSMB reporta? O DSMB faz suas recomendações quanto à continuidade ou interrupção do estudo para o CRI e para os investigadores do estudo. Há também requisitos rigorosos e prazos para a notificação de eventos adversos imprevistos a diferentes grupos, por exemplo, agências reguladoras e patrocinadores de pesquisa. Também pode haver diferentes critérios ou escalas de classificação para avaliar a gravidade ou toxicidade de um evento adverso.

Por que precisamos de um DSMB? A duração dos ensaios clínicos varia, e alguns podem continuar durante anos. Muitos estudos são ensaios clínicos aleatórios “duplo-cegos” – estudos nos quais ninguém envolvido no estudo (nem os participantes voluntários, médicos, investigadores, nem patrocinadores) sabe a que grupo foram atribuídos os participantes do estudo. Por esse motivo, é importante que um grupo independente esteja monitorando os benefícios e riscos para os participantes do estudo, para proteger sua segurança e saúde.

Na maioria dos estudos, os participantes são designados por acaso para um grupo controle ou experimental – um processo de seleção chamado randomização. O grupo controle pode receber um placebo (ver definição acima). Em um estudo de intervenção cirúrgica, como a circuncisão masculina, os participantes não recebem um placebo; eles sempre recebem o mesmo pacote de estratégias de prevenção comprovadas que as pessoas no braço da intervenção. A estratégia experimental é dada ao outro grupo. Um ensaio “cego” é concebido para que nem o pessoal do estudo nem os participantes voluntários saibam se receberam o agente experimental ou placebo. Isto assegura que o aconselhamento fornecido aos participantes em cada visita ao estudo seja o mesmo – visto que os funcionários não sabem quem está no braço ativo e quem está no braço de controle.

Como parte de uma revisão periódica da atividade do estudo, o DSMB revisa os resultados do estudo em intervalos regulares – normalmente 3 e 6 meses – e compara os resultados nos dois grupos. Também pode haver análises não programadas ou análises adicionais solicitadas pelos investigadores ou pelo DSMB. Assim, o DSMB desempenha um papel crítico de vigilância contínua para os participantes do estudo, usando a segurança do paciente como um teste decisivo para sua participação contínua.

Em cada análise intermediária, o DSMB faz uma recomendação sobre o estudo. Muitas vezes a recomendação é simplesmente que o estudo deve continuar. Isto acontece quando não há evidência de risco para a segurança dos participantes e – no caso de estudos de eficácia – quando também não há evidência de que o produto tenha um benefício tão grande e óbvio que seria antiético não oferecê-lo às pessoas que recebem o placebo. Uma recomendação para continuar também indica que o estudo deve ser capaz de responder à pergunta da pesquisa que está fazendo com as taxas atuais de inscrição e retenção de voluntários.

Existem várias ocasiões em que um DSMB pode fazer uma recomendação que muda drasticamente o que está acontecendo no estudo. Há três razões comuns pelas quais isto pode acontecer:

1. Efeito positivo exagerado2: Os dados provisórios sugerem que a estratégia experimental oferece um benefício significativo estatisticamente mensurável – está a funcionar tão bem que a intervenção deve ser oferecida a todos. O DSMB pode recomendar o fim da randomização. Terminar a randomização significa que as pessoas no placebo ou braço de controle também recebem a intervenção, e que as pessoas no braço experimental continuam a ter acesso à intervenção (se for um tratamento contínuo, ao invés de uma estratégia única, como a circuncisão masculina). Uma vez que o centro experimental está a oferecer a intervenção a todos os participantes, as actividades no centro continuam. As instalações e a equipe continuam a acompanhar os participantes e fornecer a intervenção às pessoas no braço de controle também. Ao mesmo tempo, o patrocinador do estudo pode começar a tomar medidas para buscar aprovação antecipada das autoridades regulatórias (vide seção abaixo), ou fazer planos para estudos de acompanhamento adicionais para confirmar os resultados em diferentes populações. Um aviso: Dados de segurança a longo prazo são considerados muito valiosos para garantir que qualquer benefício antecipado visto em um estudo não será temporário, então resultados iniciais ou interinos favoráveis devem ser realmente considerados evidências “esmagadoras”.
2. Danos: O DSMB pode recomendar que um estudo seja interrompido se a análise dos dados sugerir que a intervenção experimental parece ser prejudicial aos participantes do estudo. Esta recomendação poderia ser feita com base em eventos adversos graves ou efeitos colaterais que estão surgindo naqueles que estão recebendo a intervenção experimental; também poderia ser feita com base em evidências de que as pessoas que estão recebendo a estratégia experimental têm taxas mais altas de infecção pelo HIV do que as pessoas que estão recebendo o pacote padrão de prevenção. Aqui, também, o local do estudo permanecerá em funcionamento por algum tempo para garantir que as necessidades médicas dos participantes sejam atendidas.
   Em alguns casos, o DSMB pesará esses riscos emergentes ou efeitos colaterais contra possíveis benefícios a longo prazo que também poderiam se desenvolver com o medicamento experimental. Por exemplo, um medicamento experimental contra o câncer (quimioterapia) pode causar queda de cabelo inicial, náuseas graves ou anemia, mas levar a uma maior sobrevivência a longo prazo. Tais análises de risco-benefício são um aspecto contínuo do trabalho da DSMB durante a duração de um estudo.
3. Futilidade: No contexto da pesquisa de prevenção, um DSMB pode recomendar uma parada do estudo para “futilidade” quando a análise de dados provisórios mostra que é improvável que o estudo seja capaz de responder à(s) pergunta(s) colocada(s) pelo estudo. Isto pode acontecer porque as taxas de inscrição são lentas, porque as taxas de novas infecções pelo HIV são mais baixas do que o previsto, ou devido a outras mudanças no local ou na comunidade do estudo tornam impossível a realização do estudo como foi originalmente concebido. Uma descoberta de futilidade também pode acontecer em certas situações quando o DSMB revisa os dados e descobre que existem números equivalentes de infecções por HIV no braço ativo e no braço de controle. Nesses casos, um DSMB pode aconselhar que o estudo é altamente improvável que seja capaz de demonstrar a eficácia da intervenção e recomendar o encerramento do estudo.

Quando se trata de drogas e outras terapêuticas, outra razão para um achado de futilidade, é a evidência precoce de que uma droga experimental não é provável que funcione tão bem ou melhor do que as drogas aprovadas existentes. Nesses casos, há poucos benefícios para os participantes e o patrocinador do estudo pode economizar dinheiro ao terminar o estudo mais cedo. Outro cenário em que um DSMB pode fazer uma recomendação para parar com base na futilidade é se parecer que o estudo não está recrutando ou retendo participantes suficientes para gerar dados suficientes para avaliar adequadamente o produto experimental – algo chamado de “poder estatístico”. Em alguns casos, o DSMB pode recomendar uma alteração ou revisão de um protocolo de estudo original, para permitir recrutamento ou inscrição adicional, em vez de recomendar que o estudo seja interrompido completamente.

Desafios contínuos: Os exemplos acima representam as razões mais comuns pelas quais os DSMBs votam para terminar os estudos mais cedo, ou continuar os estudos, ou pedir modificações no protocolo do estudo. Em todos esses casos, a segurança dos participantes continua sendo o princípio orientador para a tomada de decisões da DSMB. Podem ser decisões difíceis, já que o DSMB ou órgão equivalente deve avaliar conjuntos de dados incompletos, e é difícil tirar conclusões definitivas a partir de dados limitados. Se um ensaio continuar a decorrer, mais dados podem ser recolhidos, e há uma maior probabilidade de se obter uma noção clara de que a estratégia funciona ou não. Mas se houver evidência de qualquer problema de segurança para os participantes, o estudo deve ser interrompido.

As participações científicas, financeiras e pessoais em ensaios clínicos são muitas vezes muito elevadas para diferentes partes, e geralmente envolvem investimentos consideráveis por parte de vários grupos. Estes incluem o fabricante do produto e os patrocinadores dos ensaios, os médicos e, o mais importante, os participantes voluntários que estão colocando seus corpos em risco para testar os méritos de um produto experimental. Grupos de defesa de pacientes são naturalmente muito investidos no resultado de estudos clínicos, e podem desempenhar um importante papel de vigilância da comunidade em relação à segurança dos participantes. Eles podem ser muito eloquentes sobre o desempenho ou ações de um CRI ou DSMB. Não é incomum ver uma onda de controvérsia, debate comunitário e cobertura dura da mídia dirigida a DSMBs e IRBs e seus membros quando surgem dificuldades ou eventos negativos, aumentando a pressão que o DSMB enfrenta para agir, mesmo quando faltam evidências claras sobre qual o melhor curso de ação. O DSMB colocará a segurança dos participantes à frente de outras considerações como seu mandato central.

Aprovação final: A DSMB não faz determinações finais sobre se um produto deve ser disponibilizado uma vez que se comprove a sua eficácia em um ensaio. Após o término de um ensaio, seja dentro do prazo ou devido a uma recomendação da DSMB de benefício significativo, há outras autoridades que concedem aprovação final para novas estratégias. Esta separação é outra forma de proteger os direitos e interesses dos participantes e das comunidades de estudo. Esta aprovação é exigida legalmente antes da comercialização no país ou região onde a agência tem a sua sede. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) é a autoridade final que analisa os dados dos ensaios clínicos e fornece a aprovação necessária para que qualquer nova terapia ou vacina ou outra estratégia biomédica seja licenciada nos EUA. Na Europa, o órgão correspondente chama-se Agência Europeia de Avaliação de Produtos Médicos (EMEA). A África do Sul tem um órgão similar chamado Conselho de Controle de Medicamentos (MCC); a autoridade de aprovação da Índia é chamada de Controlador de Medicamentos da Índia (DCI). Muitos países em desenvolvimento não têm a capacidade regulatória e de reso urces para conduzir revisões de produtos em larga escala de forma independente, e por isso podem recorrer às decisões da EMEA e da FDA para ajudar a orientar suas próprias abordagens. A EMEA e a Organização Mundial da Saúde também estão trabalhando com outros parceiros para ajudar a criar capacidade regulatória em muitos países em desenvolvimento.

Testes de Prevenção do HIV: Exemplos recentes e desafios

Nos últimos anos, vários ensaios de prevenção do HIV foram interrompidos precocemente, incluindo os três citados abaixo, que demonstram as três principais razões para interromper os ensaios precocemente. Estes estudos e os debates públicos e comunitários em curso relacionados com a segurança dos participantes revelam os complexos desafios envolvidos na realização de ensaios de prevenção do HIV em populações de alto risco e em países assolados pela epidemia. Eles também destacaram o importante papel desempenhado pelos defensores da prevenção do HIV na educação e mobilização das comunidades de base e líderes sobre esses estudos, particularmente em regiões onde os estudos foram abruptamente interrompidos ou onde novos estudos estão planejados.

Estudo de Caso 1: Circuncisão Masculina – Um exemplo de benefício significativo

Em Dezembro de 2006, o National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), um ramo do NIH, anunciou o fim precoce de dois ensaios clínicos em larga escala, cuidadosamente controlados e aleatórios de circuncisão masculina adulta, um em Kisumu, Quénia, e outro em Rakai, Uganda. A decisão foi baseada numa revisão provisória dos dados, que mostrou que a circuncisão realizada medicamente reduziu significativamente o risco de um homem ser infectado pelo HIV durante a relação vaginal. O estudo foi realizado em homens HIV-negativos e comparou homens que foram designados aleatoriamente para se submeterem à circuncisão em um ambiente médico imediatamente versus homens que foram circuncidados em uma data posterior. Os homens nos braços da circuncisão imediata e retardada do estudo receberam aconselhamento, preservativos e tratamento de DST.

Os estudos foram totalmente inscritos até setembro de 2005, e foram originalmente programados para continuar o acompanhamento até meados de 2007. Mas em 12 de dezembro, durante uma revisão dos dados provisórios do National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) DSMB para este estudo, recomendou-se parar os estudos mais cedo, dada a forte evidência do benefício da circuncisão.

O que significa para o DSMB um benefício “esmagadoramente significativo” e, por sua vez, para o NIAID? Os dados do Quênia, que envolveram 2.784 homens HIV negativos, mostraram uma diminuição de 53% no risco de adquirir o HIV; em Uganda, 4.996 homens participaram do estudo, o que mostrou uma diminuição de 48% no risco para os homens circuncidados. Dada a poderosa evidência a favor da circuncisão como ferramenta de prevenção, o NIAID DSMB moveu-se para oferecer a circuncisão a todos os homens participantes no estudo.

É importante notar que os resultados do estudo da circuncisão no Quénia e no Uganda também foram precedidos por resultados favoráveis num estudo anterior. Em 2005, uma equipa de investigadores franceses e sul-africanos relatou os resultados do primeiro ensaio grande e aleatório do HIV e da circuncisão masculina envolvendo 3.000 homens HIV negativos. Esse estudo mostrou que a circuncisão diminuiu o risco de exposição ao HIV em 60%.

Estudo de Caso 2: Um Caso de Dano Inesperado

Em fevereiro de 2007, dois ensaios clínicos em andamento na África de um microbicida vaginal candidato (um composto de sulfato de celulose (CS) chamado Ushercell) foram inesperadamente interrompidos após uma revisão provisória dos dados de um dos ensaios sugeriu um possível aumento do risco de infecção pelo HIV entre as mulheres participantes recebendo o produto experimental. Muitos microbicidas estão sendo desenvolvidos hoje, mas nenhum até hoje provou ser eficaz.

Os estudos de eficácia Ushercell Fase III foram patrocinados pelo CONRAD, um consórcio de saúde reprodutiva, e seguiram 11 estudos de segurança anteriores sugerindo que era seguro para uso em mulheres. Mas uma revisão provisória pelo DSMB do CONRAD dos dados dos ensaios em três locais – Benin, África do Sul e Uganda – sugeriu que Ushercell poderia aumentar o risco de uma mulher adquirir o HIV. O DSMB recomendou que o ensaio fosse interrompido mais cedo. A sua decisão motivou uma revisão do DSMB de um ensaio semelhante de sulfato de celulose na Nigéria, patrocinado pela Family Health International (FHI). Embora o DSMB não tenha encontrado evidências de um risco aumentado, o FHI DSMB decidiu errar pelo lado da cautela e também fechou esse ensaio cedo.

Estudo de Caso 3: Um Caso de Futilidade

Um exemplo recente de um achado de futilidade do DSMB veio de um ensaio de microbicida de um candidato chamado SAVVY no Gana. Em uma revisão programada do DSMB, uma análise das taxas de novas infecções por HIV (incidência) na população do estudo descobriu que era muito menor do que os planejadores do estudo tinham esperado. Isto poderia indicar que os participantes estão se beneficiando das mensagens e serviços de prevenção fornecidos pelo local e em outros contextos. Em alguns casos, a incidência é menor do que o esperado devido a limitações nos dados de vigilância que foram usados como base ao desenhar o ensaio. Se a incidência for drasticamente inferior ao que os estaticistas esperavam quando desenharam o estudo, então não será capaz de responder à pergunta. Este foi o caso do estudo SAVVY do Gana, e o DSMB recomendou que o estudo fosse interrompido.

1 Cada estudo clínico tem seu próprio comitê de monitorização de segurança de dados que é encarregado de proteger a segurança dos participantes e aconselhar os patrocinadores e investigadores do estudo. Esses comitês são frequentemente chamados de DSMBs, e podem ser conhecidos como Data Monitoring Committees (Comitês de Monitoramento de Dados) ou DMCs. Nós usamos o termo “DSMB” ao longo deste documento como o nome genérico para tais comitês de segurança de dados.

2 Um “efeito positivo esmagador” poderia ser uma clara evidência de taxas reduzidas de infecção pelo HIV no grupo de participantes que receberam a intervenção experimental. No caso de um ensaio de vacina contra o HIV, o efeito positivo também poderia ser uma clara diferença no setpoint de carga viral das pessoas que receberam a vacina experimental e passaram a ser infectadas pelo HIV, em comparação com as do braço placebo. Os cientistas esperam que essa diferença no setpoint viral se traduza em um benefício a longo prazo em termos de uma progressão mais lenta da doença; no entanto, isso precisará ser confirmado em outros estudos.