Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen ou AVI-4658), desenvolvido pela Sarepta Therapeutics, é o primeiro tratamento aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para um grupo específico de pacientes com distrofia muscular Duchenne (DMD). Estes pacientes – 13% da população total de Duchenne – têm deleções genéticas que são passíveis de exoneração de 51 pulos.

Exondys 51 é projetado para tratar a causa subjacente da DMD.

Como funciona o Exondys 51

Genes consistem em exons e introns. Exons são trechos de instruções de transporte de DNA, ou regiões codificadoras, necessários para fazer uma proteína. Os introns são regiões que não codificam a proteína. Para que uma proteína seja feita corretamente, o gene é primeiramente transcrito em uma molécula chamada de RNA mensageiro (mRNA). Isto acontece em duas etapas. Todo o gene com os exons e introns é primeiro transcrito em pré-mRNA, que depois é submetido ao processo de emenda. Durante a emenda, os introns são removidos e os exons são unidos, formando a molécula mRNA madura. A seqüência do código (quadro de leitura) no mRNA maduro é crítica para a síntese correta da proteína.

DMD é causada por mutações no gene DMD, que carrega as instruções para fazer a distrofina. Essa proteína estabiliza o tecido muscular, e é necessária para o desenvolvimento e função muscular adequada. O gene DMD tem 79 exons.

Algumas mutações genéticas no gene DMD causam a deleção de certas regiões do gene da distrofina, perturbando o quadro de leitura do mRNA maduro. Isto eventualmente resulta na produção de uma proteína de distrofina disfuncional, ou não funcional. Em alguns casos, a remoção de um dos exons do gene DMD, exon 51, juntamente com os introns durante o processo de emenda, pode corrigir o quadro de leitura do mRNA maduro que codifica para a distrofina. Isso facilita a produção de uma proteína mais curta, mas ainda funcional. Esta abordagem é chamada de saltar exon.

Exondys 51 é uma cadeia de nucleotídeos – os blocos de construção do DNA – que se liga ao exon-51 e aciona sua excisão durante o processo de emenda. A terapia acaba por ajudar a produzir uma proteína de distrofina funcional.

A terapia de exon-skipping é dada por via intravenosa (através das veias) como uma injeção uma vez por semana.

Exondys 51 em ensaios clínicos

Um ensaio clínico de Fase 2 (NCT00844597) testou a segurança e eficácia do Exondys 51 em 19 pacientes Duchenne, com idades compreendidas entre os 5 e os 15 anos, com mutações de DMD passíveis de exon 51 saltando. O estudo de dose-escalação começou com 0,5 mg de Exondys 51 por kg de peso corporal do paciente, e foi aumentado para 1, 2, 4, 10, e 20 mg por kg. O tratamento foi administrado em injeções EV semanais por um total de 12 semanas. As biópsias musculares foram realizadas no início do estudo e após a conclusão do tratamento. Sete pacientes responderam ao tratamento, com seus níveis de distrofina aumentando de 8,9% na linha de base para 16,4% após o tratamento. Em geral, o tratamento foi bem tolerado. As biópsias musculares também mostraram inflamação reduzida no tecido muscular após a terapia.

A segurança e eficácia do Exondys 51 foram avaliadas em pessoas com DMD em estágio avançado em um estudo clínico de Fase 2 (NCT02286947). Um total de 24 pacientes, com idade média de 12,9 anos, foram recrutados em múltiplos locais nos EUA. Os participantes receberam 30 mg por kg de peso corporal de Exondys 51 uma vez por semana durante 96 semanas. O objetivo principal deste estudo foi identificar quaisquer eventos adversos associados com a terapia. As reações adversas mais graves relatadas foram problemas cardiovasculares, deformidades das mãos e pés, escoliose e distúrbios renais. Os resultados detalhados deste estudo são aguardados.

Um outro estudo de Fase 2 (NCT02420379) testou Exondys 51 em meninos com Duchenne em estágio inicial. Um total de 33 participantes, de 4 a 6 anos, foram inscritos no estudo em vários locais na Europa. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base nos tipos de mutação de DMD que tinham: o grupo controle, composto de pacientes não passíveis de exon 51 pulando, e aqueles passíveis de exon 51 pulando. O grupo tratado recebeu 30 mg por kg de Exondys 51 uma vez por semana durante 96 semanas. O nível de distrofina, e quaisquer efeitos secundários do tratamento, foram avaliados como o resultado primário. O estudo foi concluído em dezembro de 2018, e os resultados são esperados.

Pesquisadores conduziram um estudo de Fase 2 (NCT01396239) e um estudo de acompanhamento (NCT01540409) para avaliar a segurança e eficácia do Exondys 51 no alívio dos sintomas pulmonares em pessoas com Duchenne. Um total de 12 pacientes foram incluídos nos estudos, e foram tratados com 30 ou 50 mg de Exondys 51 por kg do seu peso corporal durante mais de cinco anos. Os resultados mostraram que, em comparação com o curso natural da DMD, os pacientes tratados com Exondys 51 sofreram um declínio significativamente mais lento na função respiratória. O tratamento foi considerado geralmente seguro e bem tolerado pelos participantes.

Um estudo de Fase 2 em andamento (NCT03218995) está avaliando a segurança, eficácia e tolerabilidade do Exondys 51 em bebês do sexo masculino com DMD, com idades entre 6 e 48 meses. O estudo também irá avaliar a forma como o organismo processa o Exondys 51 (farmacocinética). O tratamento será administrado durante cerca de 96 semanas. Este estudo de dosagem irá avaliar doses crescentes de Exondys 51, começando de 2 mg por kg, e aumentando para 4, 10, 20 e 30 mg por kg ao longo do tempo. O estudo já completou a inscrição e está previsto para terminar em Março de 2021.

A Fase 3 do estudo (NCT02255552) estudou a eficácia do tratamento com Exondys 51 em pacientes de Duchenne com uma mutação passível de exon 51 saltando. Os participantes receberam uma infusão intravenosa de 30 mg por kg de Exondys 51 uma vez por semana durante 96 semanas. Eles foram então transferidos para um estudo de eficácia a longo prazo durante as 48 semanas seguintes. As reacções adversas mais comuns relatadas neste estudo até ao momento foram perturbações do equilíbrio e vómitos. Ainda não foram publicados resultados.

Sarepta planeou um novo estudo de Fase 3 (NCT03992430) que será composto por 2 partes. A primeira será um ensaio de escalonamento de dose em aberto, investigando dosagens mais elevadas do que as anteriormente utilizadas, 30 mg por kg em 8 pacientes susceptíveis de exon 51 saltar a terapia. A segunda parte do estudo será um ensaio duplo-cego, dose-finding e dose-comparing (em comparação com a dose de 30 mg por kg) em 144 pacientes estimados. Ambas as partes do estudo investigarão a segurança, eficácia e farmacocinética do tratamento.

Outras informações

A Agência Européia de Medicamentos (EMA) recusou a autorização de comercialização do Exondys 51 na Europa, citando limitações do estudo, incluindo um pequeno tamanho da população do estudo, falha na comparação com placebo e uso de dados históricos.

A FDA concedeu aprovação acelerada ao Exondys 51 em 2016 para pacientes com DMD com mutação confirmada do gene da distrofina passível de exon 51 pulando.

Última atualização: Nov. 27, 2019

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